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IGFBP7 participa da interação recíproca da leucemia linfíode aguda com células de estroma da medula óssea e na resistência da leucemia a asparaginase

Processo: 11/19351-2
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
Vigência: 01 de novembro de 2011 - 31 de outubro de 2012
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:José Andrés Yunes
Beneficiário:José Andrés Yunes
Instituição-sede: Centro Infantil de Investigações Hematológicas Dr Domingos A Boldrini (CIB). Campinas , SP, Brasil
Assunto(s):Oncologia  Asparaginase  Resistência à insulina  Insulina  Leucemia-linfoma linfoblástico de células precursoras  Células estromais  Proteínas de ligação a fator de crescimento semelhante a insulina  Publicações de divulgação científica  Artigo científico 

Resumo

A interação da Leucemia Linfoide Aguda (LLA) com células do estroma da medula óssea (BMSCs) induz aumento de resistência à quimioterapia. Neste trabalho investigou-se a modulação de uma série de genes de resistência/sensibilidade à asparaginase em células de LLA B-precursoras em co-cultura com BMSCs. A cocultura de células de LLA com estroma resultou em aumento de expressão IGFBP7. Ensaios com linhagens de ALL e estroma knockdown para IGFBP7, ou a adição de rIGFBP7 ao meio de cultura, demonstrou que o IGFBP7 regulada positivamente a sobrevivência/proliferação da ALL e das células do estroma, e aumenta significativamente a resistência in vitro da ALL À ação da asparaginase. O efeito da IGFBP7 ocorre de forma dependente de insulina e da presença de células do estromais. As células de LLA contribuem substancialmente para os níveis extracelulares IGFBP7 no meio de cocultura condicionado. O plasma da medula óssea de crianças com LLA tinham níveis mais elevados de IGFBP7 que os controles. O tratamento de BMSCs com IGFBP7, em conjunto com insulina ou IGF1/2, leva a aumento de expressão do gene da asparagina sintetase e secreção asparagina, sendo esta um dos mecanismos dependente do estroma pelo qual o IGFBP7 protege as células de LLA contra a asparaginase no sistema co-cultura. Os casos de LLA com maior expressão de IGFBP7 (mRNA) mostraram-se associados a menor Sobrevida Livre de Leucemia (P = 0,003, Regressão de Cox) em pacientes (n=147) tratados com poliquimioterapia, indicando ação possível do IGFBP7 na resistência a outras drogas além da asparaginase. (AU)