Resumo
A Leucemia Linfoide Aguda (LLA) é o principal câncer em crianças. Diversos trabalhos mostram que as interações entre blastos leucêmicos e células estromais da medula óssea (MO) contribuem para resistência da LLA à quimioterapia. Em trabalho anterior, verificamos que células leucêmicas secretam diversas proteínas, entre elas a IGFBP7, que juntamente com seus ligantes (insulina, IGF-1 e IGF-2) estimulam células do estroma da MO a produzirem asparagina, criando uma dinâmica contrária a ação da L-asparaginase (medicamento quimioterápico utilizado no tratamento da LLA). Todavia, resultados preliminares nos levam a crer que a IGFBP7 possa estar atuando de forma autocrina e independente do estroma, na promoção da resistência da LLA aos quimioterápicos. O IGFBP7 foi inicialmente descrito como fator de adesão, capaz de interagir com componentes da matriz extracelular. Posteriormente verificou-se interação do IGFBP7 com integrinas. As integrinas participam da resistência a drogas na LLA, de forma que a ativação de integrinas pode ser um dos mecanismos de resistência desencadeado pelo IGFBP7. Partindo de resultados preliminares, este projeto propõe caracterizar o mecanismo pelo qual IGFBP7 promove resistência à dexametasona em células leucêmicas. Mais especificamente, pretende-se submeter células de LLA à presença ou ausência de IGFBP7, para então: (1) identificar "gene sets" alterados, (2) verificar ativação das vias de transdução de sinal de insulina/IGFs e integrinas (AKT, ERK, IRS, FAK, src), (3) avaliar a translocação nuclear do receptor de glicocorticoides (GR) e (4) verificar se a neutralização ou o silenciamento da integrina B1 interfere na proliferação e resistência à dexametasona dependentes de IGFBP7. (AU)
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