| Processo: | 11/51600-2 |
| Modalidade de apoio: | Auxílio à Pesquisa - Regular |
| Data de Início da vigência: | 01 de dezembro de 2011 |
| Data de Término da vigência: | 28 de fevereiro de 2014 |
| Área do conhecimento: | Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia |
| Pesquisador responsável: | Maria Regina Lopes Sandoval |
| Beneficiário: | Maria Regina Lopes Sandoval |
| Instituição Sede: | Instituto Butantan. São Paulo , SP, Brasil |
| Município da Instituição Sede: | São Paulo |
| Assunto(s): | Venenos de serpentes Micrurus lemniscatus Neurotoxinas Fosfolipases A2 Receptores muscarínicos |
| Palavra(s)-Chave do Pesquisador: | Aprendizado E Memoria | Culutura Neuronal | Neuroinflamacao | Serpente Micrurus Iemniscatus | Toxinas Fla2 | Toxinas Muscarinicas |
Resumo
Os venenos das serpentes do gênero Micrurus, como outros venenos pertencentes à família Elapidae, são constituídos por neurotoxinas pré-sinápticas, geralmente com atividade fosfolipásica A2 (FLA2), que depletam o conteúdo de acetilcolina da terminal pré-sináptica da junção neuromuscular (JNM) e neurotoxinas pós-sinápticas que atuam em receptores colinérgicos nicotínicos das membranas pós-sinápticas. Apesar da JNM ser o alvo de ação destas neurotoxinas, estas são ativas quando injetadas no cérebro ou aplicadas em cultura de neurônios e têm sido utilizadas para o estudo dos mecanismos de ação destas neurotoxinas. Em estudos prévios caracterizamos as neurotoxinas-FLA2s, Mlx-8 e Mlx-9, isoladas do veneno da serpente M. lemniscatus. Quando injetadas no cérebro induziram clonias generalizadas e perda neuronal. E adicionadas à cultura de neurônios induziram morte por apoptose/necrose. Pretendemos com o presente projeto testar a hipótese de que mediadores inflamatórios participariam da resposta em cultura neuronal às ações tóxicas das FLA2-Mlx-8 e Mlx-9. O ácido araquidônico, gerado pela ação de FLA2s, é convertido a eicosanoides pela ativação de duas ciclooxigenases distintas (COX), gerando prostaglandinas. Ainda mais, será que estas neurotoxinas. Os venenos de serpentes Elapidicas também contêm neurotoxinas pós-sinápticas importantes para a caracterização da estrutura e função de receptores de acetilcolina nicotínicos e muscarínicos. Identificamos e caracterizamos pela primeira vez uma neurotoxina isolada do veneno da M. lemniscatus com afinidade por receptores muscarínicos no hipocampo de ratos, a MT-M1-5;, que deslocou a ligação do [3H]QNB e reduziu o conteúdo de fosfatos de inositol totais, aumentado pelo carbacol, sugerindo um bloqueio desta via de sinalização intracelular, por este componente. A concentração necessária a este efeito foi superior àquela induzida por antagonistas seletivos M1. O que pode indicar o envolvimento de receptores M2 e M4 na ação da MT-M1-5;. Pretendemos determinar os níveis intracelulares de AMP cíclico importante para melhor avaliar a ação do componente MT-M1-5; sobre os receptores muscarínicos M2 e/ou M4. Para estudar a seletividade desta toxina utilizaremos a linhagem de células CHO transfectadas com M1-5. Estudaremos seus efeitos no processamento de aprendizado e memória. (AU)
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