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Mapeamento dos padrões de expressão de c-Fos no sistema nervoso central de saguis (Callithrix jacchus) em crises convulsivas

Processo: 13/12031-8
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de setembro de 2013 - 31 de agosto de 2015
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Luiz Eugenio Araujo de Moraes Mello
Beneficiário:Luiz Eugenio Araujo de Moraes Mello
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Neurofisiologia  Neuroquímica  Epilepsia  Expressão gênica  Proteínas proto-oncogênicas c-fos  Primatas 

Resumo

Sabe-se que a intensa ativação neuronal frequentemente desencadeia síntese de proteínas específicas que demandam ativação de genes de expressão imediata, sendo o mais conhecido destes o c-Fos. Esse gene está relacionado à ativação neuronal e é expresso quando o animal é exposto a situações novas. Inúmeros trabalhos com camundongos e ratos evidenciaram expressão de c-fos em diversas regiões do sistema nervoso central, como giro denteado, CA1, CA2, CA3, tálamo, córtex piriforme, giro do cíngulo, amígdala, córtex visual, bulbo olfatório, nervos cranianos, cerebelo, estriado, dentre outras estruturas encefálicas, quando o animal é exposto a uma ampla gama de estímulos (estresse hídrico, medo, odores, injeção intraparenquimatosa de substâncias diversas, etc). Os primeiros trabalhos, a respeito do padrão de expressão de c-fos após um determinado estímulo, desenvolveram-se a partir da utilização de pentilenotetrazol (PTZ). Em ratos e camundongos, sabe-se que após a injeção de PTZ a expressão do gene c-Fos aumenta gradativamente chegando ao máximo em torno de 1h. Daí a expressão segue diminuindo até valores basais. Há controvérsias a respeito do período de tempo necessário para que c-fos retorne aos valores basais havendo estudos que indicam 6h (Chaudihuri et al.,2000), 17h (Morgan et al., 1987), 48h (Bisler et al., 2002) ou até mesmo 5 dias. Todos os autores afirmam que um segundo estímulo só desencadeia o mesmo aumento de expressão do gene após o nível de c-fos chegar ao valor basal. Antes disso, a expressão será menor ou nula, caracterizando o chamado período semi-refratário ou refratário.O kindling (ou abrasamento em Português) é uma técnica em que a aplicação de vários estímulos subconvulsivantes ao longo de inúmeros dias, resulta finalmente em convulsões, ainda que com a mesma dose subconvulsivante. Sabe-se que é possível induzir este fenômeno (do kindling) em roedores, porém há dúvidas quanto a sua indução em primatas. Baseados em dados preliminares obtidos em nosso laboratório, levantamos a hipótese de que os estímulos para indução do kindling em primatas originam período refratário de c-fos diferente do descrito para roedores. Com base nisso, acreditamos que o perfil da expressão de c-fos em primatas possa ser diferente daquele descrito em roedores. São escassos os estudos que abordam o aspecto da expressão do gene c-Fos em primata, sendo encontrado apenas o trabalho de Kazi et al., 2003 que demonstrou pico de expressão de c-fos no córtex visual em 6h e diminuição de c-fos em 42 e 72h após enucleação do olho. No entanto, não foi traçado o retorno ao valor basal e consequentemente o período refratário. Mais importante que isso, aquele trabalho não discute a instigante questão de que diferenças bioquímicas (e não apenas diferenças anatômicas) entre primatas e roedores podem contribuir para diferenças na capacidade de memória e aprendizagem entre essas famílias. O presente trabalho propõe traçar um perfil de expressão de c-fos por meio da estimulação com PTZ em ratos (grupo controle, para efeitos de comparação) e macacos, em diversas regiões do sistema nervoso central, a fim de comparar sob um mesmo conjunto controlado de variáveis, as semelhanças e diferenças dessa expressão de c-fos. Nossa hipótese experimental é de que não obstante a semelhança de condições experimentais de investigação há importantes diferenças entre os perfis de expressão temporal de c-fos entre roedores e primatas. Acreditamos que essas diferenças bioquímicas possam em parte contribuir para as diferenças entre mecanismos de memoria e aprendizagem entre essas duas ordens de mamíferos. Esse estudo é uma primeira investigação nessa questão. Se bem sucedido, esperamos em um período breve de tempo estar submetendo um conjunto muito mais ambicioso e abrangente de experimentos a apreciação dessa e outras agencias de fomento. (AU)