Role of an indole-thiazolidine molecule PPAR pan-agonist and COX inhibitor on inflammation and microcirculatory damage in acute gastric lesions

• Processo: 13/18312-9
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2013
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2014
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
• Pesquisador responsável: Sandra Helena Poliselli Farsky
• Beneficiário: Sandra Helena Poliselli Farsky
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Efeitos colaterais e reações adversas relacionados a medicamentos Neutrófilos Toxicologia Óxido nítrico Inflamação Microscopia intravital
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Agonistas PPARpan | Inflamação | Microscopia intravital | Neutrófilo | Oxido Nitrico | reações adversas | Toxicologia

Resumo

O presente estudo teve como objetivo mostrar os mecanismos in vivo da ação de uma molécula indol- tiazolidina peroxissoma proliferador - receptor ativado pan- agonista ( PPAR pan ) e inibidor da ciclooxigenase (COX ) , LYSO -7 em modelo de lesão gástrica induzida pela solução de etanol / HCl (Et / HCl ). Camundongos Swiss machos foram tratados com veículo, Lyso- 7 ou com benzafibrato (po ) 1 hora antes da administração oral de Et / HCl (60 % / 0,03 M ). Em outro grupo de ensaios , os animais foram injetados, ip, com um anticorpo anti - granulócitos , GW9962, ou com éster metil- L -NG- nitroarginina (L- NAME), antes do tratamento. Uma hora depois da administração de Et / HCl , os neutrófilos foram coletados do sangue e da medula óssea e a rede de microcirculação gástrica foi estudada in situ. O tecido gástrico foi usado para quantificar a percentagem da área lesada, bem como a expressão de mieloperoxidase (MPO ), das óxido nítrico sintases induzível( iNOS) e endotelial (eNOS ), e expressão gênica e proteíca de proteína PPAR. A secreção ácida foi avaliada pelo modelo de ligação do piloro . Os tratamentos com LYSO -7 ou bezanfibrato reduziram a área necrótica. O tratamento com LYSO -7 induziu a expressão genica e proteíca de PPARy no estômago, diminuiu o influxo local de neutrófilos e estase da rede microcirculatória causada pela administração de Et / HCl. O efeito parece ser devido à atividade agonista de PPAR , já que o efeito da Lyso7 foi abolida em animais pré-tratados com GW9962. A reversão da estase da microcirculação , mas não o influxo de neutrófilos , foi mediada por óxido nítrico (NO ) , já que o tratamento com L -NAME aboliu o restabelecimento do fluxo sanguíneo na microcirculação mediada pela LYSO -7-. Este efeito pode depender de expressão aumentada de proteínas da eNOS no tecido gástrico lesada. O pH e a concentração de H + no estômago não foram modificados pelo tratamento LYSO -7 . Além disso, LYSO -7 pode induzir menor toxicidade, uma vez que o tratamento oral por 28 dias de tratamento não causou a perda de peso , tal como detectada em ratos tratados com pioglitazona . Assim , mostramos que LYSO -7 pode ser um tratamento eficaz para lesões gástricas , controlando o influxo de neutrófilos e o fluxo sanguíneo na microcirculação, mediada pelo NO. (AU)