Structural relationships of the flavonoid apigenin and hnRNPA2 define the role of plant phytochemicals in the regulation of alternative splicing

• Processo: 13/50362-6
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2013
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2014
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
• Acordo de Cooperação: Ohio State University
• Pesquisador responsável: Roberto Kopke Salinas
• Beneficiário: Roberto Kopke Salinas
• Pesquisador Responsável no exterior: Andrea I. Doseff
• Instituição Parceira no exterior: Ohio State University, Columbus, Estados Unidos
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 11/07777-5 - Sinalização por c-di-GMP e o sistema de secreção de macromoléculas do tipo IV em Xanthomonas citri, AP.TEM
• Assunto(s): Fitoquímica Flavonoides Apigenina Ribonucleoproteínas nucleares heterogêneas grupo A-B Processamento alternativo Espectroscopia de ressonância magnética nuclear
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Biofisica

Resumo

Flavonóides têm sido reconhecidos como compostos com propriedades potencialmente anticancerígenas e anti-inflamatórias conforme ilustrado por experimentos in vitro e em modelos animais. No entanto, o seu mecanismo de ação permanece pouco caracterizado. Recentemente, descrevemos alvos celulares da apigenina, um flavonóide abundante em frutas e vegetais. Apigenina interage com a proteína Heterogeneous RiboNucleoProteinA2 (hnRNPA2), que está envolvida na regulação de splicing, estabilidade e transporte do mRNA. Níveis elevados de hnRNPA2 têm sido associados ao desenvolvimento de câncer. Os nossos estudos mostraram que a apigenina altera as isoformas de splicing presentes em células cancerígenas tornando-as parecidas com células não cancerígenas. Além disso, encontramos que apigenina liga-se ao domínio C-terminal rico em glicina (GRD) de hnRNPA2, impedindo a formação de dímeros de hnRNPA2, mas não interage com o domínio de ligação a RNA N-terminal. Estudos anteriores mostraram que a formação do homodímero é necessária para a ligação de hnRNPA2 ao RNA. No entanto, o que está faltando é a compreensão de como apigenina regula hnRNPA2 do ponto de vista estrutural, alterando a sua função. A fim de responder esta questão propomos usar espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) de alta-resolução para avaliar como apigenina reconhece hnRNPA2 ao nível atômico. (AU)