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Avaliando diferentes aspectos da biologia celular associados com as alterações de ploidia de células normais ou tumorais : vias de sinalização e microscopia em tempo real

Processo: 15/03389-1
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de julho de 2015 - 30 de setembro de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Pesquisador responsável:Glaucia Maria Machado Santelli
Beneficiário:Glaucia Maria Machado Santelli
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Pesq. associados:Paula Rezende Teixeira
Assunto(s):Ploidias  Células tumorais  Invasividade neoplásica  Ciclo celular  Aneuploidia  Progressão da doença  Citoesqueleto  Aurora quinases 

Resumo

Aneuploidia e a instabilidade genômica estão bem estabelecidas como características de carcinomas e sarcomas, embora os principais mecanismos responsáveis pela sua origem ou manutenção, assim como seu impacto sobre a doença e resposta à terapia ainda apresentem muitas questões em aberto. Dada a importância do câncer como causa de morte e o grave problema que representa a resistência a drogas desenvolvida pelos tumores tornando-os refratários ao tratamento, é relevante estudar mais profundamente problemas associados à alteração de ploidia neste contexto. Isto é, colocando hoje nossas perguntas face ao crescente conhecimento das moléculas e vias reguladoras associadas a agressividade tumoral, exposta a agentes químicos e físicos, atividade proliferativa e migratória de diferentes tipos de células tumorais em cultura. Alguns modelos para o estudo dos mecanismos de alteração da ploidia, em células normais e tumorais, estão bem estabelecidos no laboratório: 1º) o desenvolvimento de culturas celulares em 3D, inicialmente para células de câncer de mama humana e agora estendida a células de câncer de pulmão, que objetivam representar uma condição mais próximas a de micro metástases avasculares; 2º) utilização de diferentes compostos para interferência na progressão do ciclo celular de modo a modular as alterações de ploidia e/ou a instabilidade cromossômica, possibilitando explorar em maior profundidade as alterações de vias reguladoras; 3º) a interferência da progressão da mitose pelo tratamento com drogas que atuam no citoesqueleto ou fibras de crisotila e/ou nanotubos de carbono que levam ao atraso na citocinese e aumento da população aneuplóide. Dentro deste contexto, o objetivo central deste projeto é o estudo de mecanismos associados a modulação de alterações de ploidia de DNA e/ou instabilidade cromossômica, visando elucidar a participação das vias Hippo e sua associação com Aurora A e B quinases no controle do destino das células tumorais. Para tal, utilizaremos abordagens de biologia celular e molecular, incluindo microscopia em tempo real e inibição de processos por droga ou RNA de interferência e FUCCI. É crucial a avaliação da participação de elementos do citoesqueleto nestes processos, assim como das modificações cromossômicas e fenotípicas que ocorrem nas células e avaliação de seu impacto potencial na progressão da doença. Esta abordagem deverá contribuir para a identificação de novas potenciais propostas terapêuticas para o câncer. (AU)