Nitrito e nitrato de sódio: dos mecanismos à terapêutica anti-hipertensiva

• Processo: 14/23946-0
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2015
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2021
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Jose Eduardo Tanus dos Santos
• Beneficiário: Jose Eduardo Tanus dos Santos
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Carlos Renato Tirapelli ; Claudio Miguel da Costa Neto ; Michele Mazzaron de Castro ; Vitor Marcel Faça
• Bolsa(s) vinculada(s): 18/12423-7 - Envolvimento da nitrosilação proteica nos mecanismos antihipertensivos do tratamento com nitrito de sódio, BP.PD; 18/14112-9 - Análise nitrosoproteômica vascular em modelo de hipertensão arterial em ratos tratados com nitrito de sódio, BP.PD; 17/10415-4 - Estudo de efeitos e mecanismos antiproliferativos do nitrito de sódio na hipertensão renovascular experimental, BP.PD; 15/22228-9 - Envolvimento da nitrosilação protéica nos mecanismos antihipertensivos do tratamento com nitrito de sódio, BP.PD
• Assunto(s): Cardiologia Hipertensão Nitritos Óxido nítrico Terapêutica médica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: hipertensão arterial | Medicina Translacional | Nitrito | Oxido Nitrico | Cardiologia

Resumo

Contrariamente ao que se pensava há algumas poucas décadas, vários estudos realizados nos últimos anos demonstraram que os anions nitrato e nitrito não são produtos biologicamente inertes da oxidação do óxido nítrico (NO). Ao contrário, após a ingestão e absorção de nitratos, estes são secretados pelas glândulas salivares e reduzidos a nitritos por bactérias da cavidade oral, sendo então convertidos a NO no estômago. Isto constitui o ciclo entero-salivar dos nitratos e nitritos, alimentando a formação de NO de forma complementar às tradicionais vias enzimáticas (NO sintetases) de produção de NO. Embora diversos efeitos cardiovasculares destes íons tenham sido demonstrados, ainda permanecem pouco explorados os mecanismos envolvidos na bioativação dos mesmos. Estudos recentes de nosso grupo mostraram que o ambiente ácido do estômago tem papel fundamental nos efeitos anti-hipertensivos do nitrito de sódio, embora os mecanismos envolvidos nestes efeitos não estejam claros. Uma possibilidade muito interessante e quase inexplorada é de que a administração oral de nitrito de sódio cause a formação de espécies relacionadas ao NO, particularmente NO+, NO2 e N2O, capazes de gerar nitrosotióis (RSNO), potencialmente levando à nitros(il)ação de outras proteínas (enzimas) e receptores envolvidos na hipertensão arterial, reduzindo assim a pressão arterial. Este projeto visa identificar mecanismos ativados pelo tratamento com nitrito ou nitrato de sódio em modelos animais de hipertensão, bem como cultura de células, oferecendo, portanto, uma perspectiva interdisciplinar e "translacional". Além de 4 projetos claramente definidos e interrelacionados, pretendemos iniciar estudos de nitrosoproteomica vascular e cardíaca visando determinar quais proteínas são nitrosiladas após tratamento com nitrito de sódio por via oral. Assim, este projeto pretende contribuir para o conhecimento visando resolver os seguintes problemas específicos: 1) determinar mecanismos envolvidos nos efeitos anti-hipertensivos crônicos do nitrito de sódio em ratos, particularmente determinando o possível papel exercido por nitrosotióis (RSNO); 2) determinar se a formação de RNSO promove nitrosilação e inibição de elementos participantes do sistema renina-angiotensina, afetando sinalização intracelular; 3) determinar se o tratamento com nitrito ou nitrato de sódio reverte a disfunção erétil associada à hipertensão arterial; 4) determinar possíveis efeitos inibitórios do nitrito de sódio sobre a remodelação vascular associada à hipertensão arterial, possivelmente decorrente da inibição da metaloproteinase 2 da matriz extracelular (MMP-2); 5) determinar se o tratamento com nitrito de sódio reverte os danos e a disfunção mitocondrial verificados nos vasos e coração de animais hipertensos; 6) iniciar estudos visando determinar quais proteínas são nitrosiladas após tratamento de animais hipertensos com nitrito de sódio utilizando abordagem nitrosoproteomica e validação subsequente de achados. (AU)

Publicações científicas

(4)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

GUIMARAES, DANIELLE A.; BATISTA, ROSE I. M.; TANUS-SANTOS, JOSE E.. Nitrate and nitrite-based therapy to attenuate cardiovascular remodelling in arterial hypertension. BASIC & CLINICAL PHARMACOLOGY & TOXICOLOGY, v. 128, n. 1, AUG 2020. (18/12423-7, 14/23946-0)

GONZAGA, NATALIA A.; DO VALE, GABRIEL T.; DA SILVA, CARLA B. P.; PINHEIRO, LUCAS C.; LEITE, LETICIA N.; CARNEIRO, FERNANDO S.; TANUS-SANTOS, JOSE E.; TIRAPELLI, CARLOS R.. Treatment with nitrite prevents reactive oxygen species generation in the corpora cavernosa and restores intracavernosal pressure in hypertensive rats. NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY, v. 94, p. 19-26, JAN 1 2020. (14/23946-0)

DA SILVA-NETO, PEDRO, V; DO VALLE, VALERIA B.; FUZO, CARLOS A.; FERNANDES, TALITA M.; TORO, DIANA M.; FRAGA-SILVA, THAIS F. C.; BASILE, PATRICIA A.; DE CARVALHO, JONATAN C. S.; PIMENTEL, VINICIUS E.; PEREZ, MALENA M.; et al. Matrix Metalloproteinases on Severe COVID-19 Lung Disease Pathogenesis: Cooperative Actions of MMP-8/MMP-2 Axis on Immune Response through HLA-G Shedding and Oxidative Stress. BIOMOLECULES, v. 12, n. 5, p. 20-pg., 2022-05-01. (14/07125-6, 20/08534-8, 20/05270-0, 14/23946-0, 21/04590-3, 20/05207-6)

MESCHIARI, CESAR A.; PINHEIRO, LUCAS C.; GUIMARAES, DANIELLE A.; GERLACH, RAQUEL F.; TANUS-SANTOS, JOSE E.. Sodium nitrite attenuates MMP-9 production by endothelial cells and may explain similar effects of atorvastatin. NAUNYN-SCHMIEDEBERGS ARCHIVES OF PHARMACOLOGY, v. 389, n. 2, p. 223-231, FEB 2016. (14/23946-0)