Collagenase mRNA overexpression and decreased extracellular matrix components are early events in the pathogenesis of emphysema

• Processo: 15/14007-2
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2015
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2016
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Fernanda Degobbi Tenorio Quirino dos Santos Lopes
• Beneficiário: Fernanda Degobbi Tenorio Quirino dos Santos Lopes
• Instituição Sede: Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Matriz extracelular Modelo experimental Pneumologia Enfisema Colágeno
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: colageno | Enfisema | matriz extracelular | modelo experimental | Pneumologia

Resumo

A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é uma das principais causas de morbidade crônica e mortalidade em todo o mundo e tem como principal manifestação o enfisema pulmonar no qual os componentes da matriz extracelular (MEC) estão em um processo contínuo de remodelamento. Estudos experimentais e clínicos sugerem ser as metaloproteinases de matriz (MMPs) as principais responsáveis pela ação proteolítica sobre os componentes da MEC. Até recentemente, muita importância foi dada à elastina como o principal fibra alvo das MMPs, especialmente MMP-12, obscurecendo a importância de outros componentes da MEC e MMPs, como as colagenases. Para descrever a progressão do remodelamento das fibras no parênquima e a expressão gênica das MMPs no enfisema, camundongos C57BL/6 (n=80) receberam instilação intranasal de elastase pancreática de porco (PPE 0,667 UI / Grupos ELA) ou o mesmo tratamento com solução salina (NaCl 0,9% / Grupos controle SAL). Os animais foram anestesiados, eutanasiados e separados em grupos iguais (n=8) de acordo com o tempo após a instilação de PPE (1, 3, 6 horas, 3 e 21 dias) para remoção dos seus pulmões. Foram medidos o intercepto linear médio (Lm) e as proporções do volume de colágenos tipo I e tipo III, elastina e fibrilina. A expressão gênica para metaloproteinases (MMP-1a, MMP-1b, MMP-8, MMP-12 e MMP-13) no parênquima pulmonar foi também avaliada. Os resultados demonstraram que o Lm aumentou desde 3 horas após a instilação PPE, atingindo os maiores valores no 3º e 21º dias, sugerindo uma progressão no alargamento alveolar. Em comparação com o grupo SAL, os grupos ELA apresentaram uma diminuição no colágeno tipo I (no 3º dia) e colágeno tipo III (a partir de 6 horas até 3 dias) em tempos posteriores ao aumento da expressão gênica para MMP-8 (a partir de 3 até 6 horas) e - 13 (a partir de 1 até 6 horas). Após 21 dias, o colágeno tipo III apresentou um aumento e o colágeno tipo I retornou a valores semelhantes aos do seu respectivo grupo controle. A expressão gênica para MMP-12 aumentou nos grupos ELA em tempos anteriores (3 e 6 horas) aos que constatamos a redução na proporção de elastina no pulmão (3º dia), reforçando a importância já estabelecida de MMP-12 na quebra deste componente da MEC. A proporção de volume de elastina aumentou no grupo ELA em relação ao respectivo grupo SAL no 21º dia. Não houve aumento na expressão gênica da MMP-1b, em nenhum momento e a MMP-1a não teve expressão mensurável em nenhum dos grupos. Não foram observadas diferenças entre os grupos experimentais em nenhum tempo ao avaliar a fibrilina. Nossos resultados serão úteis para melhor elucidar as alterações dinâmicas nos componentes da MEC e a importância, não só da metaloelastase, mas também das colagenases em estágios iniciais do enfisema, fornecendo novas ferramentas para futuros estudos sobre possíveis alvos terapêuticos. (AU)