Contribuição proteolítica intracelular da calpaína-1 e metaloproteinase da matriz (MMP)-2 no remodelamento hipertrófico e insuficiência cardíaca da hipertensão arterial

• Processo: 16/09345-9
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2016
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2018
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
• Pesquisador responsável: Michele Mazzaron de Castro
• Beneficiário: Michele Mazzaron de Castro
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Calpaína Hipertensão Insuficiência cardíaca
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: calpaína | hipertensão arterial | Insuficiência Cardíaca | maquinaria contrátil | metaloproteinase de matriz | remodelamento cardíaco crônico | Farmacologia Cardiovascular

Resumo

A hipertensão arterial é a principal responsável pela hipertrofia ventricular esquerda e a disfunção cardíaca sistólica. A hipertrofia cardíaca pode progredir para hipertrofia excêntrica, que em alguns casos, resulta em insuficiência cardíaca. O aumento da atividade de proteases como a calpaína-1 e a metaloproteinase de matriz (MMP)-2 no coração na hipertensão podem resultar em alterações hipertróficas que acompanham a disfunção cardíaca. Assim, o tratamento crônico com doxiciclina, inibidor de MMPs, ou calpastatina, inibidor endógeno de calpaína, reduziu a atividade elevada da MMP-2 e calpaína-1 e o remodelamento hipertrófico do coração. Tanto a calpaína-1 como a MMP-2 compartilham dos mesmos alvos intracelulares da maquinaria contrátil, como a troponina I e a distrofina, podendo contribuir à disfunção cardíaca de várias doenças cardiovasculares. Assim, ao invés de estudar a participação de apenas uma via proteolítica no remodelamento cardíaco da hipertensão, seria importante estudar se existe alguma regulação ou sinergismo entre as ações da MMP-2 e calpaína-1 na proteólise de proteínas intracelulares importantes para o funcionamento adequado do coração. Esta alternativa parece ser essencial na tentativa de reduzir as consequências da ativação da MMP-2 e da calpaína-1, e a incidência da insuficiência cardíaca da hipertensão. Utilizaremos o modelo de hipertensão 2R-1C e o tratamento com doxiciclina e/ou verapamil. A troponina I e a calponina-1 serão analisadas como alvos proteolíticos em comum para calpaína-1 e MMP-2, e se suas proteólises contribuem ao remodelamento hipertrófico concêntrico e a falência cardíaca na hipertensão. Os resultados deste presente projeto poderão auxiliar na compreensão dos mecanismos envolvidos na transição do remodelamento cardíaco durante a hipertensão que podem culminar com a insuficiência cardíaca. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

PARENTE, JULIANA MONTENEGRO; MELLO, MARCELA MARIA BLASCKE DE; SILVA, PEDRO HENRIQUE LEITE DA; OMOTO, ANA CAROLINA MIEKO; PERNOMIAN, LAENA; OLIVEIRA, ISADORA SOUSA DE; MAHMUD, ZABED; FAZAN, JR., RUBENS; ARANTES, ELIANE CANDIANI; SCHULZ, RICHARD; et al. MMP inhibition attenuates hypertensive eccentric cardiac hypertrophy and dysfunction by preserving troponin I and dystrophin. Biochemical Pharmacology, v. 193, NOV 2021. (17/03580-9, 16/09345-9, 14/11412-0, 04/08868-0)