Análise da heterogeneidade genética na Síndrome de Marfan (SMF)

• Processo: 05/03170-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 2006
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2009
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética
• Pesquisador responsável: Lygia da Veiga Pereira
• Beneficiário: Lúcia Valéria da Silva Teixeira Machado
• Instituição Sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Síndrome de Marfan Fator de crescimento transformador beta
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Fibrilina 1 | Sindrome De Marfan | Tgf-Beta | Genética Clínica

Resumo

A SMF (MIM = 154700) é uma doença do tecido conjuntivo de herança autossômica dominante, com expressividade variável intra e interfamilial, sem predileção por raça ou sexo, que mostra uma prevalência de 1/10.000 indivíduos. Aproximadamente 30% dos casos são esporádicos e o restante é familial. Suas principais manifestações clínicas concentram-se em três sistemas principais: o esquelético; o cardiovascular; e o ocular. Mutações no gene FBN1 (15q21, 65 exons), que codifica a proteína fibrilina, principal componente estrutural das microfibras, causam a SMF. Até o momento, aproximadamente 300 mutações no gene FBN1 foram detectadas em pacientes com SMF. Porém, isto corresponde a somente 10-15% das mutações esperadas, sugerindo um baixo nível de detecção das mutações ou heterogeneidade genética na SMF. Recentemente, o método DHPLC foi aplicado à detecção de mutações em mais de 50 genes tendo sido utilizado para o gene FBN1 diversas vezes, mostrando uma taxa de detecção de mutações que varia de 80-95%. Outro fato interessante foi a descoberta de um outro lócus para a SMF em uma grande família francesa na região 3p25-p24.2. O quadro clínico aparentemente é o mesmo e o estudo cromossômico em um paciente japonês com SMF mostrou uma translocação complexa envolvendo o ponto de quebra 3p24.1, que altera o gene codificador do receptor 2 do TGF-beta;. Uma mutação no sítio de emenda foi encontrada nessa grande família francesa, comprovando a existência da heterogeneidade genética na SMF. A descoberta de mutações neste mesmo gene em outras síndromes com quadro clínico muito semelhante ao da SMF, como a Síndrome de Loeys-Dietz, tornou a questão da heterogeneidade genética uma questão de fundamental importância no diagnóstico e prognóstico da SMF.