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Geração de mutações no gene FBN1 em células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) utilizando o sistema CRISPR/Cas9

Processo: 15/01339-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de maio de 2015
Vigência (Término): 31 de outubro de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Convênio/Acordo: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Pesquisador responsável:Lygia da Veiga Pereira
Beneficiário:Juliana Borsoi Sant'Ana
Instituição-sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Mutações induzidas   Células-tronco pluripotentes induzidas   Linhagem celular   Proteínas de matriz extracelulares   Fibrilina   Síndrome de Marfan   Edição de RNA   Sistemas CRISPR-Cas   CRISPR-Cas9

Resumo

O gene FBN1 codifica a proteína de matriz extracelular fibrilina-1, principal componente estrutural das microfibrilas que compõem as fibras elásticas. Mutações neste gene foram relacionadas à ocorrência da Síndrome de Marfan (SMF), uma doença do tecido conjuntivo, de caráter autossômico dominante, cujas manifestações clínicas incluem crescimento excessivo dos ossos, escoliose e deformidades torácicas. A fibrilina-1 está envolvida na modulação da biodisponibilidade do Fator de Crescimento Tumoral beta (TGF-beta) durante a osteogênese. In vitro, iPSCs SMF mostram ausência de diferenciação óssea quando comparadas a células selvagens, o que é revertido com a inibição da sinalização por TGF-beta. Em nosso laboratório, foi observada inibição da osteogênese em condições de baixa densidade celular tanto em iPSCs de pacientes com SMF quanto em selvagens, demonstrando que a taxa de proliferação de cada linhagem pode ser determinante no processo. O CRISPR/Cas9 é um sistema imunológico procariótico utilizado como ferramenta de edição direcionada de DNA. A engenharia de modelos moleculares mutantes a partir de modelos selvagens, produzindo linhagens isogênicas, elimina diversas variáveis e facilita o estudo de funções gênicas. Diante disso, o objetivo do presente trabalho é a geração de linhagens de iPSCs mutantes para o gene FBN1 utilizando o sistema CRISPR/Cas9, e posterior validação destes modelos comparando-os, durante a diferenciação óssea, com linhagens de iPSCs derivadas de pacientes portadores da SMF. (AU)

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Uma ferramenta para editar o DNA 
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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
BORSOI, JULIANA; FARINHA-ARCIERI, LUIS ERNESTO; MORATO-MARQUES, MARIANA; SARAFIAN, RAQUEL DELGADO; PINHEIRO, MARA; PEREIRA, LYGIA VEIGA. Generation of genetically modified human induced pluripotent stem cell lines harboring haploin sufficient or dominant negative variants in the FBN1 gene. STEM CELL RESEARCH, v. 54, JUL 2021. Citações Web of Science: 0.

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