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Regulação da expressão de SH3BGRL2, D53, PRAME, DAP12 e calcineurina A beta por Bcr-Abl e consequências biológicas dessa regulação na LMC

Processo: 05/58764-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de abril de 2006
Vigência (Término): 30 de novembro de 2009
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:João Gustavo Pessini Amarante Mendes
Beneficiário:Daniel Diniz de Carvalho
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil

Resumo

A anormalidade genética marcante na LMC é uma translocação cromossômica t(9;22) (q34;q11) que funde parte do gene bcr à quase todo o gene c-abl, produzindo o cromossomo Filadélfia (Ph). Essa translocação gera o neo-oncogene bcr-abl, que codifica uma proteína com alta atividade tirosina-quinase. A expressão de Bcr-Abl em células hematopoiéticas induz a inibição de apoptose, sinalização mitótica constitutivamente ativa e adesão alterada às células estromais e à matriz extracelular. As principais vias de sinalização intracelular alteradas pelo Bcr-Abl são: Ras e MAPK, Jak-Stat, PI3K e c-Myc. O que resulta em uma variação na expressão de diversos genes envolvidos no processo de transformação mediado por Bcr-AbI. A fim de se conhecer quais genes são regulados pela proteína Bcr-Abl, foi utilizada, em experimentos prévios realizados em nosso laboratório, a técnica de hibridização em DNA Microarray para comparar a expressão gênica de linhagens celulares transfectadas com o gene bcr-abl com linhagens celulares transfectadas com o vetor vazio. Entre os genes que apresentaram uma maior variação e cuja função parece ser importante na patogenia das leucemias Bcr-Abl+ encontram-se os genes que codificam as proteínas SH3BGRL2, D53 e PRAME, que têm sua expressão aumentada e DAP12 e calcineurina A beta, que têm sua expressão diminuída. Assim sendo, o objetivo deste trabalho é elucidar a importância da variação na expressão destes genes no processo de transformação mediado pelo Bcr-Abl e investigar o potencial uso dessas moléculas como marcador de prognóstico ou como alvo terapêutico, isolado ou em associação com o inibidor especifico da atividade tirosina quinase do Bcr-Abl o mesilato de imatinibe nas leucemias Ph+. (AU)

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DE CARVALHO, D. D.; BINATO, R.; PEREIRA, W. O.; LEROY, J. M. G.; COLASSANTI, M. D.; PROTO-SIQUEIRA, R.; BUENO-DA-SILVA, A. E. B.; ZAGO, M. A.; ZANICHELLI, M. A.; ABDELHAY, E.; CASTRO, F. A.; JACYSYN, J. F.; AMARANTE-MENDES, G. P. BCR-ABL-mediated upregulation of PRAME is responsible for knocking down TRAIL in CML patients. Oncogene, v. 30, n. 2, p. 223-233, Jan. 2011. Citações Web of Science: 30.
Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
. Regulação da expressão de SH3BGRL2, D53, PRAME, DAP12 e calcineurina A beta por BCR-ABL e consequências biológicas dessa regulação na LMC.. 2009. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas (ICB/SDI) São Paulo.

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