Efeito antipirético dos principais metabólitos da dipirona sobre a resposta febril induzida por LPS e pelo veneno do escorpião Tityus serrulatus

• Processo: 08/09443-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2009
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2012
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
• Pesquisador responsável: Glória Emília Petto de Souza
• Beneficiário: David do Carmo Malvar
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Febre Tityus serrulatus Lipopolissacarídeos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: dpirona | febre | Lps | metabólitos da dipirona | Tityus serrulatus | Farmcologia da Inflamação e da Febre

Resumo

A pró-droga dipirona é um importante fármaco antipirético. Após sua administração, a dipirona é rapidamente convertida por hidrólise em 4-metilaminoantipirina (4-MAA), que é metabolizado em seguida a 4-formilaminoantipirina (4-FAA), 4-aminoantipirina (4-AA) e 4-acetilaminoantipirina (4-AAA). Entretanto, os metabólitos da dipirona com atividade antipirética, bem como o mecanismo de ação desses metabólitos ativos ainda não estão claros. Alguns autores propõem que o mecanismo de ação antipirético da dipirona depende da inibição da síntese de PGE2. Corroborando com esta proposta, estudos ex vivo e in vitro demonstraram que apenas dois metabólitos da dipirona, 4-MAA e 4-AA, inibem a síntese de PGE2, sendo por isso esses compostos considerados os metabólitos ativos da dipirona. Entretanto, nosso grupo demonstrou recentemente que o efeito antipirético da dipirona não está relacionado com a inibição da síntese de PGE2 no hipotálamo de animais injetados com LPS e ET-1. Além disso, também demonstramos que o veneno do escorpião Tityus serrulatus (vTs) induz febre independente da indução da síntese de PGE2, e que a dipirona aboli a febre induzida por vTs, reforçando a hipótese de que o efeito antipirético da dipirona independe da inibição da síntese de PGE2. Nossos resultados demonstram que após a administração intraperitoneal (i.p.) de dipirona (120 mg/kg) todos os metabólitos são rapidamente detectados no plasma, CSF e hipotálamo e, ainda, que o efeito antipirético da dipirona sobre a resposta febril induzida por LPS coincide com os tempos de maior concentração de 4-MAA e 4-AA nos três tecidos avaliados. Entretanto, o efeito antipirético da dipirona sobre a resposta febril induzida por vTs coincide apenas com os tempos de maior concentração de 4-MAA nos plasma, CSF e hipotálamo. Também demonstramos que a administração i.p. com 4-AA (30-120 mg/kg) inibe de forma dose-dependente a resposta febril induzida por LPS (50 µg/kg) e que o 4-AAA (120-360 mg/kg), administrado por via i.p., não altera a febre induzida por LPS, indicando que o 4-AA é um metabólito da dipirona com atividade antipirética e que a acetilação produzida pela enzima N-acetiltransferase polimórfica sobre o 4-AA, convertendo-o 4-AAA, extingue o seu efeito antipirético durante a resposta febril induzida por LPS. Adicionalmente, apenas o tratamento i.p. com 4-MAA (60-120 mg/kg) inibiu de forma dose-dependente a febre induzida por LPS (50 µg/kg) ou vTs (150 µg/kg), demonstrando que o 4-MAA é outro metabólito ativo, responsável pelo efeito antipirético da dipirona independente da inibição da síntese de PGE2 observado após a injeção de vTs. Além disso, o 4-FAA (120-360 mg/kg, i.p.) é outro metabólito que também apresenta efeito antipirético durante a resposta febril induzida por LPS, entretanto, a alta dose antipirética e a curva temporal deste efeito sugerem que o 4-FAA tenha pouca ou nenhuma relevância no efeito antipirético da dipirona. Adicionalmente, nossos resultados demonstram que doses altas de 4-MAA (240-360 mg/kg), mas não dos outros metabólitos, induz hipotermia, sugerindo então que o 4-MAA é o responsável pelo efeito hipotérmico da dipirona. Finalmente, demonstramos que o tratamento intracerebroventricular com dipirona, 4-MAA ou 4-AA inibiu a resposta febril induzida por LPS, sendo a seqüência, em termos de potência antipirética, a seguinte: 4-MAA > 4-AA > dipirona. Esses resultados indicam que o 4-MAA e o 4-AA são metabólitos com efeito antipirético de ação central, entretanto não exclui o possível envolvimento de mecanismos antipiréticos periféricos adicionais.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

KANASHIRO, ALEXANDRE; FIGUEIREDO, MARIA J.; MALVAR, DAVID DO C.; SOUZA, GLORIA E. P.. Cytokines, but not corticotropin-releasing factor and endothelin-1, participate centrally in the febrile response in zymosan-induced arthritis in rats. Brain Research, v. 1610, p. 12-19, JUN 12 2015. (08/09443-4, 12/04237-2)

MALVAR, DAVID DO C.; AGUIAR, FERNANDO A.; VAZ, ARTUR DE L. L.; ASSIS, DEBORA C. R.; DE MELO, MIRIAM C. C.; JABOR, VALQUIRIA A. P.; KALAPOTHAKIS, EVANGUEDES; FERREIRA, SERGIO H.; CLOSOSKI, GIULIANO C.; DE SOUZA, GLORIA E. P.. Dipyrone metabolite 4-MAA induces hypothermia and inhibits PGE(2)-dependent and -independent fever while 4-AA only blocks PGE(2)-dependent fever. British Journal of Pharmacology, v. 171, n. 15, p. 3666-3679, AUG 2014. (08/09443-4)

AGUIAR, FERNANDO A.; MALVAR, DAVID DO C.; VAZ, ARTUR DE L. L.; CALIXTO, LEANDRO A.; CLOSOSKI, GIULIANO C.; DE GAITANI, CRISTIANE M.; DE SOUZA, GLORIA E. P.; JABOR, VALQUIRIA A. P.. Simultaneous determination of dipyrone metabolites in rat hypothalamus, cerebrospinal fluid and plasma samples by LC-MS/MS. BIOANALYSIS, v. 5, n. 21, p. 2631-2645, NOV 2013. (08/09443-4)