ANÁLISE DE MICRODELEÇÕES EM 9p E MUTAÇÕES NO GENE DMRT1 EM PACIENTES COM DISGENESIA GONADAL XY

• Processo: 09/07819-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
• Vigência (Início): 01 de junho de 2009
• Vigência (Término): 30 de setembro de 2009
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Maricilda Palandi de Mello
• Beneficiário: Milena Peixoto Do Valle
• Instituição Sede: Centro de Biologia Molecular e Engenharia Genética (CBMEG). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 07/57818-4 - Análise de microdeleções em 9p e mutações no gene DMRT1 em pacientes com disgenesia gonadal XY, AP.R
• Assunto(s): Endocrinologia Mutação
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: disgenesia gonadal XY | genes da diferenciação do sexo | Microdeleções | Mutações | Endocrinologia

Resumo

De forma geral a designação do sexo no ser humano é realizada corretamente com base na verificação dos genitais externos. Existem, no entanto, distúrbios que afetam a determinação ou diferenciação sexual de forma que o sexo não pode ser definido com base apenas na aparência dos genitais. Nos casos de recém-nascidos com ambigüidade genital, a definição apropriada do sexo é urgente e requer uma série de procedimentos cirúrgicos, terapia hormonal e acompanhamento psicológico. A determinação do sexo em mamíferos, além de estar relacionada aos genes presentes nos cromossomos sexuais, entre eles o SRY (sex determining region on the Y chromosome), pode também ser determinada por alterações em genes autossômicos. Um gene localizado no cromossomo 9p humano é importante no desenvolvimento sexual masculino, já que deleções ou microdeleções nesta região podem causar anomalias na genitália externa em indivíduos 46,XY. O gene DMRT1 humano presente no cromossomo 9p é importante no desenvolvimento sexual não só de mamíferos, como também de nemátodos, répteis, peixes e aves. Este gene tem expressão gônada-específica em seres humanos e em camundongos. Há possibilidade de que DMRT1 ative a transcrição do SRY, o que explicaria a reversão sexual causada em humanos por deleções em 9p em indivíduos com cariótipo XY. O gene DMRT1 humano presente no cromossomo 9p apresenta uma função importante no desenvolvimento sexual não só de mamíferos, como também de nemátodos, répteis, peixes e aves. Nos indivíduos com disgenesia gonadal (DG) são encontradas mutações no gene SRY, no entanto apenas de 15-20% dos casos são esclarecidos desta forma. Neste estudo, a haploinsuficiência de 9p e mutações no gene DMRT1 serão investigadas em 22 pacientes com DG e hermafroditismo verdadeiro. Os indivíduos serão divididos em quatro grupos: grupo 1 (n=2) formado por pacientes com disgenesia gonadal completa (DGC); grupo 2, (n=14) indivíduos com disgenesia gonadal incompleta (DGI); grupo 3 (n=4), pacientes desordem com ovotesticular do desenvolvimento sexual (ovotesticular disorder of sex development, OT-DSD) com cariótipo 46,XY. Tanto os indivíduos do grupo 1 como os dos 2 e 3 não apresentam alterações no gene SRY. O quarto grupo (n=2) foi formado por pacientes com DGC e mutação no gene SRY, mas com familiares 46,XY portadores da mesma mutação no SRY, porém apresentando DGI (n=3) ou com fenótipo normal (n=4). A haploisuficiência de 9p será investigada utilizando cinco microssatélites: D9S1779, D9S1858, D9S143, D9S54 e D9S1913. Por outro lado, como não existem mutações freqüentes no gene DMRT1 humano que possam ser relacionadas à disgenesia gonadal, a análise por seqüenciamento é a melhor forma de detectar mutações pontuais e assim investigar a causa do fenótipo nestes indivíduos.