Otimização de Ligantes da Enzima diidroorotato desidrogenase de Trypanosoma cruzi a compostos-matrizes

• Processo: 10/20021-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2011
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2014
• Área de conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Química
• Pesquisador responsável: Carlos Alberto Montanari
• Beneficiário: Josmar Rodrigues da Rocha
• Instituição Sede: Instituto de Química de São Carlos (IQSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 12/01777-6 - Otimização de ligantes da enzima diidroorotato desidrogenase de Trypanosoma cruzi a compostos-matrizes, BE.EP.PD
• Assunto(s): Ensaios enzimáticos Trypanosoma cruzi Química médica Diidroorotato desidrogenase Planejamento de fármacos Cristalografia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cristalografia | Diidroorotato desidrogenase | Ensaios Enzimáticos | Planejamento de Fármacos | Quiminformática | Trypanosoma cruzi | Química Medicinal

Resumo

Enzimas pertencentes a vias metabólicas essenciais para a sobrevivência do parasito Trypanosoma cruzi, tal como a enzima diidroorotato desidrogenase (TcDHODH), têm sido investigadas como alvos para o tratamento da doença de Chagas. Os primeiros inibidores potentes desta enzima foram identificados por nosso grupo através do crescimento de fragmentos a partir do núcleo base da pirimidina no produto de reação. Neste trabalho, propõe-se a otimização desses ligantes através da substituição do grupo terminal, utilizando-se planejamento computacional, síntese orgânica, ensaio bioquímico e caracterização dos complexos enzima-ligante através de cristalografia de raios-X. Na primeira etapa serão empregados métodos em quiminformática, tais como docagem (SBVS) e modelagem molecular (Dinâmica molecular/MM-PB/SA) para a priorização dos compostos a sintetizar, testar e cristalizar com o alvo. A segunda etapa consistirá da substituição do núcleo base utilizado como âncora, empregando buscas por similaridade baseadas na formas moleculares dos ligantes (LBVS), para dar origem a novos esqueletos moleculares. Para isso, serão feitas buscas em banco de dados de compostos comercialmente disponíveis utilizando-se padrões subestruturais (SMARTS) que conservem as substituições que originaram ligantes mais potentes e também triagens virtuais baseadas na estrutura dos compostos ativos.Esta proposta visa além do melhoramento da afinidade dos compostos pelo alvo, a geração de diversidade química de esqueletos moleculares que possibilite a obtenção de diferentes perfis farmacocinéticos necessários para que estes compostos tenham maior potencial de seguirem na gênese planejada de fármacos.