Avaliacao dos mecanismos de acao antiinflamatoria intestinal de esculetina, 4-metilesculetina e esculina sobre novos marcadores moleculares.

• Processo: 11/50824-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2011
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2013
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia - Farmacognosia
• Pesquisador responsável: Luiz Claudio Di Stasi
• Beneficiário: Aline Witaicenis Fantinati
• Instituição Sede: Instituto de Biociências (IBB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu , SP, Brasil
• Assunto(s): NF-kappa B Metaloproteinases Inflamação intestinal Cumarínicos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cumarinas | Inflamacao Intestinal | Jak/Stat | Map-Quinase | Metaloproteinase | Nf-Kb

Resumo

A Doença Inflamatória Intestinal (DII), incluindo a Doença de Crohn e a Colite Ulcerativa, é uma doença multifatorial com etiologia desconhecida, mas com evidências da interação entre o sistema imune, susceptibilidade genética, fatores ambientais e a flora bacteriana. Considerando-se que um tratamento etiológico da DII não está disponível e que os fármacos correntemente utilizados apresentam sérios efeitos colaterais, estudos voltados para o desenvolvimento de novas estratégias de tratamento são importantes. Dados obtidos em nossos estudos anteriores demonstraram que esculetina, 4-metilesculetina e esculina atuam como potentes agentes antioxidantes e apresentam atividade benéfica no processo inflamatório intestinal induzido por TNBS. Nestes estudos observamos que a atividade antiinflamatória intestinal de esculetina e 4-metilesculetina na dose de 5mg/Kg está relacionada com a redução dos níveis de IL-1ß por ambas cumarinas e TNF-α por esculetina; inibição da atividade das enzimas mieloperoxidase (MPO), fosfatasse alcalina (FA) e metaloproteinase 9 (MMP-9), diminuição nos níveis de malonildialdeido (MDA), por evitar a depleção de glutationa (GSH), pela diminuição na apoptose das células epiteliais e inibição da migração de células inflamatórias conforme observado histologicamente, sendo esses resultados superiores à sulfassalazina e semelhantes à prednisolona. Considerando-se que a esculina na dose de 25mg/kg, reduziu o escore macroscópico, a extensão da lesão, evitou a depleção da GSH e inibiu a atividade da MPO e FA na fase aguda do processo inflamatório intestinal e que tal composto é um glicosídeo da esculetina, optou-se também em realizar os mesmos estudos com esta cumarina. Com base no exposto os objetivos do presente projeto são: A. estudar o mecanismo de ação antiinflamatória intestinal destas cumarinas no modelo experimental de doença inflamatória intestinal induzida por TNBS, avaliando-se a ação destas cumarinas sobre a expressão de novos marcadores moleculares, com foco especial sobre as metaloproteinases, as cascatas de sinalização MAP-quinase: ERK, JNK e p38 MAP-quinase, e a via JAK/STAT, o NF-KB, a proteína de choque térmico (HSPs) e a heparanase; B. comparar estes efeitos com os produzidos, no mesmo modelo experimental, pelos fármacos clássicos usados no tratamento da DII em humanos (sulfassalazina, prednisolona e azatioprina); C. avaliar a toxicidade destes novos compostos em comparação com os fármacos de referência. Simultaneamente serão avaliados parâmetros macroscópicos (escore de lesão, tamanho de lesão, peso colônico e presença de diarréia), bioquímicos (MPO, IL-10, NF-kB, INF-y, IL-6, metaloproteinase) e histológicos. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

WITAICENIS, A.; LUCHINI, A. C.; HIRUMA-LIMA, C. A.; FELISBINO, S. L.; JUSTULIN, JR., L. A.; GARRIDO-MESA, N.; UTRILLA, P.; GALVEZ, J.; DI STASI, L. C.. MECHANISM AND EFFECT OF ESCULETIN IN AN EXPERIMENTAL ANIMAL MODEL OF INFLAMMATORY BOWEL DISEASE. European Journal of Inflammation, v. 11, n. 2, p. 433-446, MAY-AUG 2013. (11/50824-4, 03/09324-1, 07/54516-7, 11/50512-2)

WITAICENIS, ALINE; SOUZA DE OLIVEIRA, ELLEN CRISTINA; TANIMOTO, ALEXANDRE; GONCALVES ZORZELLA-PEZAVENTO, SOFIA FERNANDA; DE OLIVEIRA, SILVIO LUIS; SARTORI, ALEXANDRINA; DI STASI, LUIZ CLAUDIO. 4-methylesculetin, a coumarin derivative, ameliorates dextran sulfate sodium-induced intestinal inflammation. Chemico-Biological Interactions, v. 280, p. 59-63, JAN 25 2018. (13/01297-7, 11/50512-2, 11/50824-4)

QUAGLIO, V, ANA E.; CRUZ, VINICIUS M.; ALMEIDA-JUNIOR, LUIZ D.; COSTA, CELSO A. R. A.; DI STASI, LUIZ C.. Bidens pilosa (Black Jack) Standardized Extract Ameliorates Acute TNBS-induced Intestinal Inflammation in Rats. Planta Medica, v. 86, n. 5, p. 319-330, MAR 2020. (11/50824-4, 17/03959-8, 15/15267-8)