Resistência ao metotrexato está diretamente associada à concentração de glutationa em linhagens de leucemia linfóide aguda

• Processo: 12/11952-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2012
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2016
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina
• Pesquisador responsável: José Andrés Yunes
• Beneficiário: Rafael Renatino Canevarolo
• Instituição Sede: Centro Infantil de Investigações Hematológicas Dr Domingos A Boldrini (CIB). Campinas , SP, Brasil
• Assunto(s): Glutationa Leucemia-linfoma linfoblástico de células precursoras Metaboloma Resistência a medicamentos Oncologia Metotrexato
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: glutationa | Leucemia linfoide aguda | Metaboloma | Metotrexato | Resistência a Medicamentos | Oncologia

Resumo

A leucemia linfóide aguda (LLA) é o tipo de câncer mais comum na infância. O metotrexato (MTX) é uma das principais drogas empregadas em seu tratamento, cujo mecanismo de ação é atribuído à inibição da síntese de nucleotídeos - o que leva os blastos leucêmicos a apoptose. No entanto, há pacientes que se mostram resistentes ao tratamento com MTX e que sofrem recaída da doença; as chances de cura para estes pacientes são notoriamente reduzidas. Em nosso estudo anterior, "mapas de interação" construídos in silico evidenciaram genes e proteínas que parecem exercer um papel crucial na questão da resistência/sensibilidade ao MTX, tornando-os alvos em potencial para uma eventual intervenção terapêutica. Dentre estes candidatos está a via do fator nuclear kappa B (NF-kB), cuja cascata de sinalização está envolvida em processos pró-sobrevivência, anti-apoptóticos e proliferativos. Investigações preliminares mostraram que alguns genes da via do NF-kB estão superexpressos em linhagens celulares de LLA resistentes ao MTX quando comparadas com linhagens sensíveis, assim como em pacientes de LLA pediátrica maus respondedores ao MTX quando comparados com bons respondedores ao quimioterápico. Através de uma abordagem de genética reversa, com silenciamento gênico e da inibição farmacológica de IKBKB, REL, RELA e BIRC3 - genes componentes da via do NF-kB associados ao fenótipo de resistência ao MTX - pretendemos averiguar a participação de cada um desses genes (e da via do NF-kB como um todo) na aquisição e manutenção da resistência ao MTX em linhagens celulares de LLA, assim como a sua influência na determinação do metaboloma intracelular destas linhagens. Além do caráter pré-clínico visando à sensibilização das células de LLA à ação do MTX, este trabalho realizará, segundo o nosso conhecimento, o primeiro estudo de alterações metabolômicas provocadas por silenciamento gênico em células de leucemia linfóide aguda.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

CANEVAROLO, RAFAEL RENATINO; DE SOUZA MELO, CAROLINA PEREIRA; CURY, NATHALIA MORENO; ARTICO, LEONARDO LUIZ; CORREA, JULIANA RONCHI; LAU, YANCA TONHASCA; MARIANO, SAMARA SOUSA; SUDALAGUNTA, PRANEETH REDDY; BRANDALISE, SILVIA REGINA; DE MATTOS ZERI, ANA CAROLINA; et al. Glutathione levels are associated with methotrexate resistance in acute lymphoblastic leukemia cell lines. FRONTIERS IN ONCOLOGY, v. 12, p. 18-pg., 2022-12-01. (12/11952-0, 14/08247-8, 08/10034-1, 07/00952-0, 09/04167-1, 17/02400-7, 17/03239-5)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

CANEVAROLO, Rafael Renatino. Resistência ao metotrexato está diretamente associada à concentração de glutationa em linhagens de leucemia linfoide aguda. 2017. Tese de Doutorado - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências Médicas Campinas, SP.