Importância da proteína SOCS1 no desenvolvimento do melanoma in vitro e in vivo e nas vias de sinalização utilizadas no câncer.

• Processo: 12/17473-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2012
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2015
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica
• Pesquisador responsável: Luiz Rodolpho Raja Gabaglia Travassos
• Beneficiário: Rodrigo Berzaghi
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 10/51423-0 - Peptídeos bioativos e peptidases: atividades biológicas e imunobiológicas em doenças infecciosas e no câncer, AP.TEM
• Assunto(s): Transdução de sinais Oncologia experimental
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Imunobiologia dos tumores | peptidios bioativos | Socs1 | terapias anti-câncer | vias de sinalização | Oncologia Experimental

Resumo

A função de SOCS1 tem sido estudada por se tratar de uma proteína que regula negativamente a sinalização de citocinas, tais como IFN-gama, IL-2, IL-6, IL-12, IL-15, fator inibitório de leucemia, oncostatina e hormônios de crescimento, em células T e outras células. Essa supressão é resultante da intervenção direta na via de sinalização JAK/STAT, através da ligação do domínio SH2 (KIR) na alça de ativação de JAK, o qual se liga diretamente às tirosinas da quinase JAK2 e assim inibe a atividade das quinases através da oclusão do sítio de ligação dos substratos, surgindo assim como um mecanismo de feedback negativo dessa via. Assim, a SOCS1 está relacionada por sua habilidade de regular negativamente a produção de citocinas e a sinalização de fatores de crescimento.Recentemente em nosso laboratorio foi silenciado por RNA de interferência o gene SOCS1 na linhagem agressiva de melanoma murino B16F10-Nex2. As células transformadas apresentaram diversas alterações morfológicas e fenotípicas como: "arrest" na fase S do ciclo celular, redução na proliferação, motilidade e invasão celular em matrigel in vitro e diminuição na expressão de diversos receptores de crescimento de fibroblasto (FGFR) e receptor de insulina. As células silenciadas para o gene SOCS1 também perderam a capacidade de crescer em "soft" ágar, uma aptidão adquirida pelo melanoma metastático durante a transformação. Em modelo experimental murino, o número de nódulos metastáticos caiu drasticamente e poucos animais desenvolveram tumor subcutâneo (Scutti JA et al., 2011). Para dar continuidade ao projeto e correlacionar a importância da proteína SOCS1 para o desenvolvimento do melanoma, realizamos uma analise de microarray da linhagem silenciada para o gene SOCS1 tomando como controle a linhagem transfectada com o vetor vazio. Após uma análise minuciosa, detectamos alguns genes que estavam regulados negativamente na linhagem silenciada para SOCS1 e possivelmente seriam importantes para o desenvolvimento tumoral. Entre eles encontramos os genes que codificam as proteínas PLP2, c-kit, met e EphA3. Apesar do amplo conhecimento sobre estes genes, ainda nao existe uma correlação direta com a expressão do gene da SOCS1.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

BERZAGHI, R.; MAIA, V. S. C.; PEREIRA, F. V.; MELO, F. M.; GUEDES, M. S.; ORIGASSA, C. S. T.; SCUTTI, J. B.; MATSUO, A. L.; CAMARA, N. O. S.; RODRIGUES, E. G.; et al. SOCS1 favors the epithelial-mesenchymal transition in melanoma, promotes tumor progression and prevents antitumor immunity by PD-L1 expression. SCIENTIFIC REPORTS, v. 7, JAN 12 2017. (10/51423-0, 12/17473-6)