Mecanismo de ativação do NF-kB no coração em diabetes

• Processo: 12/20227-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 17 de janeiro de 2013
• Data de Término da vigência: 16 de janeiro de 2014
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Dulce Elena Casarini
• Beneficiário: Larissa Miranda Pereira
• Supervisor: Rajesh Kumar
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Texas A&M University, Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 11/13058-1 - Avaliação funcional da enzima conversora de angiotensina I (ECA) através de mutações sítio-dirigidas, BP.DR
• Assunto(s): Anormalidades cardiovasculares Cardiomiopatias Sistema renina-angiotensina Diabetes mellitus
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cardiomiopatia diabética | NF-kB | sistema renina angiotensina | Medicina Translacional

Resumo

Muitos mecanismos celulares participam no desenvolvimento da disfunção cardíaca induzida pela diabetes. A função do sistema renina-angiotensina (SRA) na cardiomiopatia diabética tem sido demonstrada por estudos clínicos e experimentais. A diabetes é uma doença de inflamação crônica levando a efeitos deletérios da função cardiovascular. O fator nuclear kB- (NF-kB), da família de fatores de transcrição, é o principal mediador da inflamação além disso, também controla a expressão do gene do angiotensinogênio (AGT), o precursor da angiotensina II (Ang II), peptídeo bioativo do SRA. Por outro lado, a Ang II ativa o NF-kB, gerando assim um ciclo de retroalimentação positiva. Do mesmo modo, o TNF-±, uma citocina pró-inflamatória, é ativada e é positivamente regulada por NF-kB. Estas observações sugerem concomitante aumento na expressão de ambas, AGT e TNF± em diabetes. No entanto, nossos estudos demonstraram uma relação fásica e inversa entre as expressões de AGT e TNF-± em corações de ratos diabéticos. Estas observações sugerem mecanismos anteriores, desconhecidos da ativação de NF-kB em diabetes, que controlam de forma diferente a expressão de AGT e TNF-±. Nossa hipótese é que a ativação do NF-kB sofre uma alternância de fases entre as vias canônica e não-canônica em diabetes. O objetivo deste estudo é determinar mecanismos temporais de ativação de NF-kB no coração diabético e sua correlação com a expressão de AGT e TNF-±. As fases canônica e não-canônica, bem como, a relação inversa entre a expressão de AGT e TNF-±, sugerem que o SRA e o processo inflamatório podem ter papéis mais definidos do que se pensava anteriormente na etiologia da disfunção cardíaca induzida pela diabetes, compreendendo assim, o que irá beneficiar significativamente o tratamento da cardiomiopatia diabética. (AU)