Avaliação da resistência a caspofungina através da caracterização de uma biblioteca de deleções de todos os fatores de transcrição, em Aspergillus fumigatus

• Processo: 12/24688-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2013
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2016
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Microbiologia
• Pesquisador responsável: Gustavo Henrique Goldman
• Beneficiário: Jéssica Chiaratto
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Etiologia Parede celular Quitina Caspofungina Aspergillus fumigatus Fatores de transcrição
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Aspergillus fumigatus | caspofungina | efeito paradoxical | fatores de transcrição | glucana | quitina | Biologia molecular e genética de microorganismos

Resumo

Aspergillus fumigatus é um fungo saprófita e um dos principais agentes patogênicos. Seus conídios são inalados e chegam ao pulmão, onde se tornam ativos e germinam, dando origem a uma doença conhecida como aspergilose. A aspergilose apresenta grande risco, principalmente, para indivíduos imunossuprimidos. A forma mais grave da doença é a aspergilose invasiva. Em fungos oportunistas, tais como A. fumigatus, os componentes genéticos mais importantes para o estabelecimento da infecção são fatores de transcrição que podem ativar diferentes programas para a regulação da virulência e patogenicidade. As equinocandinas (caspofungina, anidulafungina e micafungina) são antifúngicos que tem como alvo a parede da célula fúngica. Esses agentes reduzem a concentração total de 1,3-²-D-glucana na parede celular, através da inibição da atividade da glucana sintase, resultando na produção de hifas com defeitos morfológicos. A diminuição da concentração de 1,3-²-D-glucana pode levar ao aumento compensatório de quitina na parede celular, permitindo que a célula escape da letalidade. Este fenômeno é chamado de efeito paradoxical e representa uma atenuação da atividade das equinocandinas em elevadas concentrações. Sabe-se que a produção de quitina é feita por enzimas Chs e que o mecanismo compensatório de aumento na produção de quitina é pelo menos parcialmente regulado pela via da calcineurina. Em A. fumigatus apenas a caspofungina é capaz de gerar o efeito paradoxical. Entretanto, possui um excelente perfil de segurança e está sendo cada vez mais usada como terapia de segunda linha contra a aspergilose invasiva. A composição, a arquitetura e os mecanismos biossintéticos da parede celular fúngica são de grande importância para o entendimento da patogênese da aspergilose invasiva. Devido ao seu papel na proteção celular e no crescimento das hifas, a inibição da síntese de componentes da parece celular através de drogas antifúngicas pode ser um alvo importante contra infecções causadas por A. fumigatus. (AU)