Planejamento e síntese de inibidores covalentes reversíveis da enzima cruzaína

• Processo: 13/01128-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2013
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2017
• Área de conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Orgânica
• Pesquisador responsável: Carlos Alberto Montanari
• Beneficiário: Daniel Gedder Silva
• Instituição Sede: Instituto de Química de São Carlos (IQSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 16/10362-5 - Síntese de dipeptidil nitrilas como inibidores de cruzaína para realização de modificações no warhead, BE.EP.DR
• Assunto(s): Doença de Chagas Trypanosoma cruzi Substâncias bioativas Cruzaína Cisteína proteases Relação quantitativa estrutura-atividade
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cruzaina (cisteino proteases) | Docagem e Dinâmica Molecular | Doença de Chagas | (Q)Sar | Síntese de Substâncias Bioativas | Trypanosoma cruzi | Química Medicinal

Resumo

A cruzaína, principal cisteíno protease do Trypanosoma cruzi, é uma enzima essencial para o ciclo de vida do parasito e tem sido usada como um alvo viável para a busca de inibidores enzimáticos candidatos a fármacos. O composto peptídeo-mimético K11777 inibe a cruzaína em concentração nanomolar e atua por um mecanismo de inibição irreversível. Essa forte interação parece ser essencial para o processo de inibição e morte do parasito já que vários estudos tem demonstrado que a inibição irreversível da cruzaína por pequenas moléculas, erradica a infecção causada pelo parasito em culturas de células e modelos animais. Análogos ou derivados do K11777 geralmente contêm grupos funcionais eletrofílicos conhecidos como "warheads" que podem ligar-se covalentemente e ao sítio ativo da cruzaína via ataque nucleofílico promovido pela cisteína catalítica. Embora esse mecanismo tenha sido extensivamente estudado, outros poucos trabalhos têm explorado a influência da natureza da ligação covalente no processo de inibição covalente reversível na cruzaína. Neste trabalho será realizado um detalhado estudo computacional utilizando QSAR-3D (CoMFA/CoMSIA), docagem covalente, dinâmica molecular e cálculo de energia livre de interação para inibidores conhecidos da cruzaína, para melhor entender o processo de reversibilidade associado à inibição e morte do parasito. Inicialmente, um modelo será desenvolvido com o objetivo de mapear as características fundamentais para o delineamento das relações estrutura-atividade (SAR) existentes. A avaliação desse modelo será realizada com dados oriundos tanto de nosso laboratório quanto da literatura corrente. Com base nesses resultados, novos inibidores da cruzaína serão propostos e adquiridos comercialmente para validar o modelo. Inibidores de cisteíno proteases também são susceptíveis a nitrilas eletrofílicas para atingir potência em concentrações nanomolar. Entretanto, tais inibidores podem apresentar maiores ou menores efeitos off-target dependendo da natureza eletrofílica das nitrilas substituídas. Desta forma, neste projeto, serão sintetizados análogos e/ou derivados dos compostos bioativos que apresentarem, nos modelos, reatividade aceitável frente a tiol-nucleófilos. Os compostos serão testados através de métodos fluorimétricos, dependentes do tempo, com a finalidade de quantificar experimentalmente a contribuição das modificações moleculares na potência e seletividade frente à cruzaína e catepsina L. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

SILVA, DANIEL G.; GILLESPIE, J. ROBERT; RANADE, RANAE M.; HERBST, ZACKARY M.; NGUYEN, UYEN T. T.; BUCKNER, FREDERICK S.; MONTANARI, CARLOS A.; GELB, MICHAEL H.. New Class of Antitrypanosomal Agents Based on Imidazopyridines. ACS Medicinal Chemistry Letters, v. 8, n. 7, p. 766-770, JUL 2017. (13/18009-4, 13/01128-0, 16/10362-5)

SILVA, DANIEL G.; RIBEIRO, JEAN F. R.; DE VITA, DANIELA; CIANNI, LORENZO; FRANCO, CAIO HADDAD; FREITAS-JUNIOR, LUCIO H.; MORAES, CAROLINA BORSOI; ROCHA, JOSMAR R.; BURTOLOSO, ANTONIO C. B.; KENNY, PETER W.; et al. A comparative study of warheads for design of cysteine protease inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, v. 27, n. 22, p. 5031-5035, NOV 15 2017. (13/18009-4, 13/01128-0, 16/10362-5, 15/14304-7)

SILVA, DANIEL GEDDER; ROCHA, JOSMAR RODRIGUES; SARTORI, GERALDO RODRIGUES; MONTANARI, CARLOS ALBERTO. Highly predictive hologram QSAR models of nitrile-containing cruzain inhibitors. JOURNAL OF BIOMOLECULAR STRUCTURE & DYNAMICS, v. 35, n. 15, p. 3232-3249, 2017. (13/18009-4, 13/01128-0, 16/10362-5)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

SILVA, Daniel Gedder. Planejamento, síntese e avaliação de inibidores da enzima cruzaína e de agentes tripanossomicidas derivados de imidazopiridina. 2017. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Química de São Carlos (IQSC/BT) São Carlos.