Planejamento, síntese e avaliação de inibidores da enzima cruzaína e de agentes tripanossomicidas derivados de imidazopiridina

Autor(es)

Daniel Gedder Silva

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: São Carlos.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Química de São Carlos (IQSC/BT)
• Data de defesa: 2017-10-24

Membros da banca

Carlos Alberto Montanari; Antonio Carlos Bender Burtoloso; Flavio da Silva Emery; Ronaldo Aloise Pilli

• Orientador: Carlos Alberto Montanari

Resumo

No capítulo 1, a modelagem HQSAR, a docagem e os estudos de ROCS foram construídos utilizando uma série de 57 inibidores de cruzaína. O melhor modelo HQSAR (q2 = 0,70, r2 = 0,95, r2test = 0,62, q2rand. = 0,09 and r2rand. = 0,26) foi utilizado para predizer a potência de 121 compostos extraídos da literatura (conjunto de dados V1), resultando em um valor de r2 satisfatório de 0,65 para essa validação externa. Uma validação externa adicional foi empregada utilizando uma série de 1223 compostos extraído dos bancos de dados ChEMBL e CDD (conjunto de dados V3); nessa validação externa o valor de AUC (área sob a curva) para a curva ROC foi de 0,70. Os mapas de contribuição, obtidos para o melhor modelo HQSAR 3.4, estão de acordo com as predições do modo de interação e com as bioatividades dos compostos estudados. Nos estudos de ROCS, a forma molecular utilizada como filtro, foi útil na rápida identificação de modificações moleculares promissoras para inibidores de cruzaína. O valor de AUC obtido com a curva ROC foi de 0,72, isso indica que o método foi muito eficiente na distinção entre inibidores ativos e inativos da enzima cruzaína. Em seguida, o melhor modelo HQSAR foi utilizado para predizer os valores de pIC50 para novos compostos. Alguns dos compostos identificados, utilizando esse método, demonstraram valores de potência calculada maior do que a série de treinamento em estudo. No capítulo 2, os efeitos sobre a potência na inibição da enzima cruzaína pela substituição de um grupo nitrila como warhead por outros grupos foi avaliada. Com a síntese de 20 compostos do tipo dipeptidil, avaliou-se a relação estrutura-atividade (SAR), baseado na troca do grupo warhead na porção P1\'. O grupo oxima foi mais potente que o grupo correspondente nitrila em 0,7 unidades logarítmicas. Os compostos do tipo dipeptidil aldeídos e azanitrila obtiveram potências mais elevadas do que o correspondente dipeptidil nitrila em duas de magnitude. Os compostos dipeptidil alfa-beta insaturados foram menos potentes do que o correspondente dipeptidil nitrila. No capítulo 3, estratégias de química medicinal foram empregadas nas sínteses de 23 novos análogos, contendo o esqueleto básico de imidazopiridina. Sete e doze compostos sintetizados exibiram EC50 <= 1µM in vitro contra os parasitos Tripanosoma cruzi (T. cruzi) e brucei (T. brucei), respectivamente. Com os resultados promissores de atividade biológica in vitro, citotoxicidade, estabilidade metabólica, ligação proteica e propriedades farmacocinéticas, o composto 41 foi selecionado como candidato para os estudos de eficácia in vivo. Esse composto foi submetido em um modelo agudo da infecção com T. cruzi em ratos (cepa Tulahuen). Depois de estabelecida a infecção, os ratos foram dosados duas vezes ao dia, durante 5 dias; e monitorados por 6 semanas usando um sistema de imagem in vivo IVIS (do inglês, \"In Vivo Imaging System\"). O composto 41 demonstrou inibição parasitária comparável com o grupo de treinamento dosado com benzonidazol. O composto 41 representa um potencial líder para o desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento de tripanossomíases. (AU)

• Processo FAPESP: 13/01128-0 - Planejamento e síntese de inibidores covalentes reversíveis da enzima cruzaína
• Beneficiário: Daniel Gedder Silva
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado