| Processo: | 13/18028-9 |
| Modalidade de apoio: | Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto |
| Data de Início da vigência: | 13 de janeiro de 2014 |
| Data de Término da vigência: | 12 de dezembro de 2014 |
| Área de conhecimento: | Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular |
| Pesquisador responsável: | Merari de Fátima Ramires Ferrari |
| Beneficiário: | Rodrigo dos Santos Chaves |
| Supervisor: | Lawrence S. B. Goldstein |
| Instituição Sede: | Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil |
| Instituição Anfitriã: | University of California, San Diego (UC San Diego), Estados Unidos |
| Vinculado à bolsa: | 11/00478-2 - Influência do cálcio e das proteínas MIRO na mobilidade mitocondrial anteriormente e durante a agregação de proteínas envolvidas em neurodegeneração, BP.DD |
| Assunto(s): | Mutação Presenilina-1 Doença de Alzheimer |
| Palavra(s)-Chave do Pesquisador: | agregados protéicos | Disfunção na homeostase do cálcio | Doença de Alzheimer | Miro | Presenilina 1 | Transporte mitocondrial | Tráfego de mitocôndrias |
Resumo A maioria dos casos da doença de Alzheimer (AD) são esporádicos (sAD), porém, uma pequena fração (5%) de AD é familiar (fAD), devido à herança de genes mutados. Mutações nos genes das presenilinas (PS1 e PS2) são responsáveis por 40% dos casos familiares de AD. A mutação mais grave na PS1 induz a substituição de dois aminoácidos e a deleção do exon 9 (PS1-E9), desencadeando o excesso de produção de beta-amiloide (Ab), provocando a formação de oligômeros de Ab e o aumento das concentrações intracelulares de Ca2+. Evidências demonstram que o aumento das concentrações intracelulares de Ca2 + induz a inibição do transporte mitocondrial, através da ligação do Ca2 + aos domínios EF hands da proteína miro, além disso o comprometimento do transporte mitocondrial tem sido relatado durante os estágios inicias de AD e relacionado com a patofisiologia de AD. Com base do no exposto acima esse projeto tem como hipótese que a interrupção do transporte mitocondrial poderia ser desencadeada pelo aumento das concentrações intracelulares de Ca2+, promovendo a agregação proteica e a neurodegeneração em AD. Nosso grupo identificou evidências que apoiam essa hipótese em culturas de células de ratos Lewis expostos à rotenona. O próximo passo é a confirmação da relação entre Ca2+ e as proteínas miro e sua influência no transporte mitocondrial em neurônios humanos contendo o background genético relacionado com AD. Desta maneira o presente estudo tem como objetivo avaliar miro-1, níveis de Ca2+, transporte mitocondrial e a formação de agregados proteicos em neurônios derivados de células-tronco de pluripotência induzida (iPSC) de fibroblastos de pacientes fAD contendo a mutação PS1-E9 , pacientes sAD e pacientes controles sem demência. (AU) | |
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