Envolvimento das catepsinas lisossomais e da ativação do NLRP3 nas propriedades adjuvantes da flagelina

• Processo: 13/22770-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 18 de fevereiro de 2014
• Data de Término da vigência: 17 de julho de 2014
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Karina Ramalho Bortoluci
• Beneficiário: Silvia Lucena Lage
• Supervisor: Franklin Alan Sher
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: National Institutes of Health, Bethesda (NIH), Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 11/08502-0 - Envolvimento dos processos de morte celular nas propriedades adjuvantes da flagelina, BP.DR
• Assunto(s): Flagelina Morte celular Catepsinas Inflamassomos Proteína 3 que contém domínio de pirina da família NLR
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Flagelina | inflamassoma | lisossoma | morte celular | Inflamassomas

Resumo

A flagelina é um agonista dos receptores TLR e NLR que tem sido extensivamente investigado como um potencial adjuvante. O reconhecimento imune da flagelina é compartilhado pelo receptor transmembrânico TLR5 e pelo complexo inflamassoma NAIP5/NLRC4, que possui localização citosólica. Nós demonstramos um processo de morte celular induzido pela flagelina que não requer NLRC4, ASC ou caspase-1/11, porém é regulado por catepsinas lisossomais, especialmente as catepsinas B e D. Além disso, esta via lisossomal induzida pela flagelina citosólica parece regular as respostas do macrófago mediadas pelo inflamassoma, como IL-1b e piroptose, sugerindo uma cooperação entre o inflamassoma e as catepsinas lisossomais. Dessa maneira, nossos dados demonstram que, além de ser um fator ativador de inflamassoma, a flagelina também é um agente que rompe lisossomas por um mecanismo ainda não elucidado. De maneira interessante, dano no lisossoma acompanhado da perda do seu conteúdo para o citosol é um evento que até então vinha sendo associado apenas ao inflamassoma NLRP3 em respsota à vários estímulos particulados. Desta maneira, estes dados abrem novas perspectivas com relação ao envolvimento da via lisossomal e do inflamassoma NLR3 nas propriedades imunoestimulatórias da flagelina. Sendo assim, nós estabelecemos uma colaboração com o grupo do Dr. Alan Sher para obter os benefícios da experiência deste grupo e das instalações do instituto NIH, a fim de investigar profundamente a ligação molecular entre a via lisossomal (ou seja, catepsinas ativadas no citosol) e os componentes dos inflamassomas NLRC4 e NLRP3, além da relevância destes processos para as propriedades adjuvantes da flagelina. (AU)