Associação entre a sinalização mediada por PAF e seu receptor e autofagia em linhagens de melanoma humano expostas a ciclos de hipóxia e reoxigenação e privação de nutriente

• Processo: 13/22055-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 2014
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2014
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
• Pesquisador responsável: Roger Chammas
• Beneficiário: Mayara Dauria Jacomassi
• Instituição Sede: Instituto do Câncer do Estado de São Paulo Octavio Frias de Oliveira (ICESP). Coordenadoria de Serviços de Saúde (CSS). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Oncologia Biologia celular Melanoma Autofagia Hipóxia Estresse oxidativo Progressão tumoral
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Autofagia | hipóxia | melanoma | Paf | Reóxigenação | Cancerologia

Resumo

Melanoma, assim como outros tumores sólidos, é formado por uma massa heterogênea de células, cuja distribuição de oxigênio e nutrientes pelos vasos sanguíneos se dá de maneira desigual. Com a excessiva proliferação celular, algumas áreas do tumor sofrem privação de nutrientes e ficam expostas à condição de hipóxia. Em ambos os contextos, além das células sofrerem apoptose e necrose, pode haver ainda o desencadeamento do mecanismo de autofagia. Como este processo catabólico, importante para manutenção da homeostase celular através do "serviço de limpeza" e para sobrevivência, ocorre em situações frequentemente observadas na massa tumoral, o interesse em relacionar este mecanismo com o processo de progressão tumoral tem aumentado nos últimos anos. A autofagia pode ser amplificada pela reperfusão de áreas que estavam submetidas à hipóxia e alguns estudos sugerem que células que sofrem autofagia são exatamente aquelas que possuem resistência ao tratamento. Além desta amplificação, esta reoxigenação poderia levar a produção da molécula PAF e seus derivados pela oxidação dos lipídeos da membrana celular. PAF não está estocado nas células, tendo sua síntese dependente da ativação celular por diferentes estímulos, como fatores de crescimento, radiação, estresse oxidativo, e é secretado por diferentes tipos de células, como células endoteliais, inflamatórias, células do estroma e células tumorais, incluindo melanoma. Como parece haver uma relação entre o receptor de PAF e proteção ao dano celular, temos como objetivo avaliar a possível relação entre a via de PAF e seu receptor, PAFR, e autofagia em uma linhagem de melanoma humano, utilizando como modelo ciclos de hipóxia e reoxigenação e privação de nutriente. Assim, a linhagem SKmel37 será exposta a condições de hipóxia seguida de reoxigenação e privação de nutriente, de modo a observar a expressão de PAFR em níveis protéicos, comparando esta expressão com os controles. Além disso, a autofagia também será analisada neste mesmo modelo experimental. Uma vez determinadas as melhores condições para a observação destes eventos, será estudada a relação entre PAFR e autofagia utilizando um inibidor de autofagia, 3-metiladenina, e um antagonista de PAFR, WEB 2086. Se, de fato, houver uma maior expressão de PAFR neste modelo, bem como uma maior ativação de autofagia, e se houver uma relação entre ambos, utilizar o antagonista de PAFR pode ser um bom alvo terapêutico que melhore a eficiência do tratamento convencional com quimioterápico. (AU)