Investigação do papel de SIGIRR/TIR8 em tumores de mama e sua associação com a resposta imune em um modelo animal transgênico MMTV-neu/SIGIRR-KO

• Processo: 13/24133-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 09 de abril de 2014
• Data de Término da vigência: 08 de abril de 2015
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
• Pesquisador responsável: Anamaria Aranha Camargo
• Beneficiário: Luís Felipe Ingrassia Campesato
• Supervisor: Cecilia Garlanda
• Instituição Sede: Laboratório de Biologia Molecular e Genômica. Instituto Ludwig de Pesquisa sobre o Câncer (ILPC). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Fondazione Humanitas per la Ricerca, Itália
• Vinculado à bolsa: 11/23214-0 - Investigação do papel de SIGIRR no crosstalk entre células tumorais e infiltrado leucocitário, BP.DR
• Assunto(s): Neoplasias mamárias Genes erbB-2 Oncogenes
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Câncer de mama | ErbB2 | Her2 | Il1R | Sigirr | Tir8 | Tlr4 | Imunologia Tumoral

Resumo

O oncogene ErbB2/HER2 está superexpresso em cerca de 30% de todos os tumores de mama e está diretamente associado com progressão rápida da doença e mau prognóstico, embora os mecanismos moleculares envolvidos permaneçam a ser melhor compreendidos. Mudanças transcricionais associadas com a superexpressão de ErbB2 em tumores de mama humanos foram investigadas em nosso grupo de pesquisa através do uso de uma linhagem epitelial mamária imortalizada (HB4a) e sua variante com superexpressão de ErbB2 (HB4a - c5.2). Em uma análise global de expressão gênica, nós identificamos SIGIRR/TIR8, um regulador negativo de sinais pró-inflamatórios induzidos pelos receptores IL1R1 e TLR, como um gene altamente expresso na variante c5.2. Nós validamos essa correlação por análises de bioinformática utilizando dados públicos de microarray e por PCR em tempo real de diferentes tumores ErbB2+ e linhagens tumorais de mama. Dado o papel dual do sistema imune na iniciação e progressão tumoral, nós hipotetizamos que o aumento na expressão de SIGIRR associado com ErbB2 em tumores de mama deve exercer um papel importante no ajuste fino da inflamação e na atenuação de uma resposta imune adaptativa antitumoral. Dados preliminares de nosso grupo indicam que a expressão de SIGIRR modula a ativação da via de NFkB e o padrão de expressão de citocinas pró-inflamatórias em células de mama, além de regular o recrutamento de monócitos e neutrófilos in vitro. Em colaboração com o grupo da Dra. Garlanda e Dr. Mantovani, nós agora pretendemos utilizar dois modelos animais para elucidar o papel de SIGIRR na progressão de tumores de mama: um modelo murino ortotópico isográfico com uma linhagem tumoral de mama murina (4T1), e um modelo transgênico que desenvolve tumores de mama espontaneamente com superexpressão de ErbB2 (MMTV-neu), cruzados com camundongos knockout para SIGIRR (SIGIRR-KO). O uso de modelos animais é fundamental para o melhor entendimento da interação de células tumorais e seu complexo microambiente, e o uso deste modelo transgênico será muito importante para avaliar o papel de SIGIRR em diferentes fases do crescimento tumoral, como formação e progressão tumoral, além de sua associação com a resposta imune. Neste projeto nós pretendemos estabelecer uma colaboração com dois importantes pesquisadores da área de imunologia tumoral e com longa experiência no estudo de SIGIRR. (AU)