Avaliação do(s) efeito(s) do tratamento hormonal com estrógeno em carótidas de fêmeas senescentes: influência da regulação epigenética.

• Processo: 13/19423-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 2014
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2017
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia
• Pesquisador responsável: Maria Helena Catelli de Carvalho
• Beneficiário: Tiago Januário da Costa
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 15/26690-9 - Análise da regulação transcricional e pós-transcricional dos receptores de estrógeno (ER) nas alterações em carótidas mediadas por estrógeno no modelo murino fêmea de envelhecimento., BE.EP.DR
• Assunto(s): Endotélio Epigenômica Envelhecimento Epigênese genética Estrógenos Reatividade cardiovascular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: carótida | endotélio | Envelhecimento | epigenética | estrógeno | Reatividade vascular | Farmacologia Vascular

Resumo

A incidência de doenças cerebrovasculares aumenta dramaticamente com o envelhecimento populacional, porém de forma mais alarmante no gênero feminino. De fato, em mulheres acima dos 50 anos o Acidente Vascular Encefálico (AVE) representa a terceira causa-morte e a primeira causa de incapacidade A incidência de doenças cerebrovasculares aumenta dramaticamente com o envelhecimento populacional, porém de forma mais alarmante no gênero feminino. De fato, em mulheres acima dos 50 anos o Acidente Vascular Encefálico (AVE) representa a terceira causa-morte e a primeira causa de incapacidade física e cognitiva em todo o mundo. O envelhecimento feminino está totalmente correlacionado com a redução do nível endógeno de estrógeno, por isso vem sendo sugerido que esse hormônio possui efeito vasculoprotetor. As ações benéficas do estrógeno na circulação periférica envolvem efeitos diretos sobre os vasos sanguíneos, relacionados à função endotelial. Diversos estudos clínicos e experimentais demonstram que o tratamento hormonal com estrógenos modula a função endotelial e exerce efeito protetor sobre vasos periféricos como aorta, arteriolas mesentéricas e coronárias, porém pouco se sabe os efeitos sobre vasos cerebrais. Apesar disso, estudos clínicos multicêntricos e randomizados levantaram dúvidas a respeito do efeito benéfico do estrógeno para mulheres na pós-menopausa. Estes estudos descreveram que o uso da terapia hormonal com estrógeno não apresentava nenhuma vantagem aparente para a prevenção da doença coronária e, ainda constituiria risco para o desenvolvimento de AVE. Uma explicação para estes resultados negativos se basearia na especificidade de resposta ao estrógeno nos diferentes leitos vasculares. Outra explicação seria a disparidade de idade entre os estudos. Em estudos experimentais, os efeitos cardiovasculares do estrogênio tem sido determinados principalmente em fêmeas ovariectomizadas jovens. Por outro lado os ensaios clínicos foram realizados principalmente em mulheres idosas, que estavam, em média, há 10 anos na menopausa, gerando a hipótese que o envelhecimento vascular natural e/ou o longo tempo sem estrógenos podem ser fatores impeditivos para que o estrógeno exerça seu efeito vasculoprotetor. A este respeito, foi gerada a "Timing Hyphotesis", ou seja, uma possível janela de oportunidade que deve ser respeitada para que o tratamento hormonal exerça efeito benéficos no sistema vascular. Através do programa de cooperação internacional CAPES/DGU durante o último ano estive no laboratório da Dra Elisabet Vila na Universidad Autonoma de Barcelona aprimorando e padronizando técnicas para estudar função vascular em artérias carótidas, com a finalidade de avaliar o papel do envelhecimento nos efeitos induzidos pelo estrógeno na circulação cerebral em fêmeas. É importante ressaltar que essa artéria é muito importante para o fluxo cerebral e esse território é um dos mais afetados no envelhecimento em humanos, principalmente mulheres sob tratamento de reposição hormonal. Nossos resultados preliminares demonstram que o estrógeno tem efeitos distintos na reatividade da carótida de fêmeas senescentes e não senescentes indicando que o envelhecimento é um fator que contribui para que o estrógeno não exerça seus efeitos benéficos na circulação cerebral. Com base nas indagações geradas, o objetivo do projeto é avaliar os efeitos do estrógeno na função de carótida e determinar os mecanismos pelos quais o envelhecimento modularia os efeitos promovidos pelo estrógeno. Os tratamentos com estrógeno serão realizados em diferentes tempos após ovariectomia, respeitando a "Timing Hyphotesis". Para tanto realizaremos estudos de reatividade vascular, ensaios bioquímicos e moleculares e análise das alterações epigenéticas associadas ao envelhecimento utilizando o modelo de envelhecimento precoce [fêmeas com senescência-acelerada (SAMP8)] e em seu respectivo controle jovem [fêmeas resistente a senescência (SAMR1)].

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

COSTA, TIAGO JANUARIO; JIMENEZ-ALTAYO, FRANCESC; ECHEM, CINTHYA; AKAMINE, ELIANA HIROMI; TOSTES, RITA; VILA, ELISABET; DANTAS, ANA PAULA; CATELLI DE CARVALHO, MARIA HELENA. Late Onset of Estrogen Therapy Impairs Carotid Function of Senescent Females in Association with Altered Prostanoid Balance and Upregulation of the Variant ER alpha 36. CELLS, v. 8, n. 10, OCT 2019. (14/03758-4, 13/19423-9, 15/26690-9)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

COSTA, Tiago Januário da. Influência dos tratamentos com estrógeno, iniciados precoce e tardiamente, em fêmeas com envelhecimento precoce (SAMP8) ou não (SAMR1) ovariectomizadas: estudo do mecanismo  de ação em carótidas.. 2017. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas (ICB/SDI) São Paulo.