Modulação da atividade de proteínas de reparo de DNA para potencialização de quimioterápicos

• Processo: 14/04157-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2014
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2019
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Mutagênese
• Acordo de Cooperação: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
• Pesquisador responsável: Carlos Frederico Martins Menck
• Beneficiário: Alessandra Luiza Pelegrini
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 14/15982-6 - Consequências de deficiências de reparo de lesões no genoma, AP.TEM
• Bolsa(s) vinculada(s): 16/17121-3 - Estudo do papel de ERCC1 e XPF no estresse replicativo e na instabilidade genética, BE.EP.PD
• Assunto(s): Neoplasias pulmonares Quimioterápicos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Câncer de Pulmão | Ercc1 | quimioterapicos | reparo de DNA | Xpc | Xpf | Dano e Reparo de DNA

Resumo

O câncer é uma das principais causa de morte no país e no mundo, sendo o câncer de pulmão o tipo mais letal e invasivo, com mais de um milhão de casos diagnosticados todo ano. O alto índice de mortalidade se deve, principalmente, pela dificuldade de diagnóstico precoce, pela carência de tratamentos que ofereçam uma cura definitiva e pelo desenvolvimento de resistência adquirida pelas células tumorais durante a terapia. A atividade de grande parte dos agentes terapêuticos se deve a citotoxicidade provocada pela indução de lesões no DNA dessas células. Entretanto, alterações nos sistemas de proteção ao genoma podem surgir, reduzindo consideravelmente a eficácia dos tratamentos. A inibição de reparo de DNA através de produtos farmacológicos tem sido proposta, portanto, como uma das estratégias mais promissoras para potencializar os efeitos de agentes anticâncer e reverter quadros de resistência. Em vista disso, esse projeto tem como objetivo modular a expressão ou a atividade de proteínas envolvidas no reparo de DNA, ERCC1, XPF e XPC, escolhidas em razão do seu envolvimento no processo de aquisição de resistência a quimioterápicos. Através do uso da técnica de RNA de interferência e de um potencial inibidor de XPC, a atividade dessas proteínas será alterada em modelo celular de câncer de pulmão, buscando uma melhora no efeito citotóxico de quimioterápicos e a reversão da resistência. A partir da construção e caracterização desses modelos celulares, espera-se obter a redução na concentração dos agentes tumorais utilizados junto a um aumento da sensibilidade nas linhagens derivadas de tumores, fornecendo importantes informações para o potencial uso clínico da combinação do quimioterápico com inibidores específicos e silenciamento gênico por siRNA. (AU)