Estudo dos mecanismos de morte celular mediada pela 3-metiladenina DNA glicosilase em resposta ao acumulo de bases alquiladas no DNA mitocondrial

• Processo: 14/04165-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2014
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2017
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
• Pesquisador responsável: Nadja Cristhina de Souza Pinto
• Beneficiário: Carolina Maria Berra
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Reparo do DNA Metabolismo mitocondrial
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Alquilação do DNA | Mecanismos de Morte Celular | metabolismo mitocondrial | reparo de DNA | reparo por excisão de bases | 3-metiladenina DNA glicosilase | reparo de DNA mitocondrial

Resumo

Os mecanismos de reparo de DNA são ubíquos e, em cooperação com outras vias moleculares, são essenciais para proteger e preservar a integridade dos genomas dos organismos vivos. No entanto, danos no DNA, resultantes de alterações espontâneas da molécula ou da interação desta com diversos agentes físicos e químicos exógenos ou formados endogenamente como subprodutos de processos metabólicos normais, não podem ser evitados. Em células eucarióticas o DNA mitocondrial (mtDNA) é particularmente susceptível aos danos. O reparo por excisão de bases (BER) é responsável pela remoção de uma grande variedade de lesões, como bases desaminadas, alquiladas, oxidadas ou ausentes e é o mecanismo de reparo mais predominante em mitocôndrias. Alterações no mecanismo de BER têm sido associadas a doenças complexas que incluem doenças neurodegenerativas, envelhecimento precoce e câncer. Em mamíferos, a 3-metiladenina DNA glicosilase (AAG) reconhece e excisa várias bases modificadas estruturalmente diferentes, principalmente aquelas geradas por agentes alquilantes, desempenhando um papel fundamental na proteção contra os efeitos genotóxicos de bases alquiladas. Entretanto, animais ou células que superexpressam AAG são mais sensíveis à alquilação, enquanto que a ausência da proteína os torna resistentes aos agentes alquilantes. Esses dados indicam que a sensibilidade à alquilação pode ser, paradoxalmente, um resultado direto do reparo iniciado por AAG nos substratos alquilados, tendo implicações importantes na homeostase celular. Este projeto visa avaliar a contribuição que os danos gerados no mtDNA por agentes alquilantes representam no processo de morte celular e verificar se a atividade catalítica de AAG é o sinal responsáveis para a indução da morte celular.