Contribuição da expressão da COX-2 de neutrófilos para a doença inflamatória intestinal

• Processo: 14/14634-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 31 de janeiro de 2015
• Data de Término da vigência: 30 de janeiro de 2016
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia
• Pesquisador responsável: Carlos Amilcar Parada
• Beneficiário: Felipe Meira de Faria
• Supervisor: Harvey Roy Herschman
• Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of California, Los Angeles (UCLA), Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 14/05649-8 - Investigação sobre o papel dos neutrófilos e de sua expressão de COX-2 no desenvolvimento da hiperalgesia na colite experimental, BP.PD
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: conditional knock-out | Cox-2 | inflammatory bowel disease | neutrophils | Molecular

Resumo

Existem muitas evidências sugerindo que as prostaglandinas derivadas da COX-2 exercem efeitos anti-inflamatórios e protetores da mucosa tanto em humanos quanto em modelos experimentais de colite. Contudo, inibidores seletivos de COX-2 (COXIBS) são efetivos em reduzir a inflamação e a dor ao passo em que são menos lesivos à mucosa do que anti-inflamatórios não seletivos (NSAIDS). Estudos recentes onde o gene Cox-2 é deletado demostraram efeito protetor da expressão de COX-2 em células endoteliais e macrófagos em modelo de colite induzida quimicamente em camundongos. Sabe-se também que a COX-2 desempenha papel importante em outras patologias como inflamação, doenças neurodegenerativas, câncer e dor. Considerando a participação de prostanóides na inflamação e na dor, é interessante considerar a hipótese de que estes prostanóides derivados de tipos celulares específicos modulam citoproteção ou recuperação do trato gastrointestinal na medida em que promovem hiperalgesia no tecido nervoso. Na inflamação intestinal, monócitos residentes auxiliam no recrutamento de neutrófilos por meio de quimiocinas atraentes de neutrófilos. Como parte da resposta inflamatória normal do intestino, os neutrófilos são recrutados para os sítios inflamatórios, atraídos por seus estímulos, dentro de minutos. Além dos benefícios dos neutrófilos para a homeostase da mucosa, é evidente que estas células também contribuem para a patologia da inflamação intestinal; seu recrutamento excessivo e ativação levam a liberação de produtos tóxicos e intensa migração trans-epitelial, resultando em abcessos nas criptas e grande dano à mucosa. Neutrófilos também estão envolvidos no desenvolvimento da dor inflamatória e neuropática, no entanto os mecanismos envolvidos ainda não foram completamente elucidados. Baseado nessas observações, proponho que prostanóides produzidos por COX-2 de neutrófilos podem ter papel relevante tanto na inflamação intestinal como na hiperalgesia associada à doença inflamatória intestinal. Para tanto, planejo avaliar as consequências da deleção específica do gene Cox-2 de neutrófilos no desenvolvimento da colite para determinar se prostanóides produzidos por COX-2 de neutrófilos contribuem para a inflamação intestinal induzida quimicamente em camundongos. (AU)