Efeito da infecção com fator estimulante de formação de colônias de macrófagos e granulócitos (GM-CSF) no hipocampo de animais duplo transgênicos para a Doença de Alzheimer

• Processo: 14/17767-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2014
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2015
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Beatriz de Oliveira Monteiro
• Beneficiário: Yuri Letizio Di Giulio
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Doença de Alzheimer Hipocampo Inflamação Memória (psicologia) Neurofisiologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Alzheimer | Gm-Csf | Hipocampo | Inflamação | memória | Neurofisiologia

Resumo

As demências têm se constituído em um grande problema de saúde pública. Dentre elas, a que merece mais destaque é a doença de Alzheimer (DA). A DA é caracterizada por um progressivo déficit cognitivo, distúrbios emocionais e deterioração das funções motoras. Os achados patológicos característicos da DA podem ser resumidos em depósitos de placas senis de proteína ²-amilóide (A²), emaranhados neurofibrilares formados pelo acúmulo de filamentos anormais de proteína Tau e, consequentemente, um estado disseminado de inflamação do Sistema Nervoso Central (SNC). Essas lesões, geralmente, são encontradas em áreas do cérebro ligadas a processos cognitivos e memória. Embora vários avanços tenham sido feitos quanto ao entendimento da DA, ainda hoje não dispomos de tratamento eficiente, uma vez que as nossas opções terapêuticas se constituem apenas em amenizar os sintomas, sem curar a doença. Desse modo, é imprescindível a busca por novas formas de tratamento para prevenir a progressão dos déficits cognitivo e motor decorrente da deposição de placas A², da degeneração neuronal e da inflamação do SNC. Nesse cenário, o uso de vetores virais carregando genes para a terapia gênica se apresenta como uma alternativa promissora para o tratamento da DA. O Ganulocyte-Macrofage Colony-Stimulating Factor (GM-CSF) ou Fator Estimulante de formação de colônias de Macrófagos e Granulócitos é uma citocina importante para a migração de células da linhagem branca do sangue para o SNC e a subsequente diferenciação dessas células em micróglia com características anti-inflamatórias. Tendo isso em vista, essa nova micróglia de origem sanguínea seria capaz de diminuir o estado de inflamação, amenizando os sintomas da DA e possivelmente causando regressão da mesma. A fim de reproduzir os efeitos da DA em humanos, vários modelos geneticamente modificados foram criados. No presente estudo, será utilizado o modelo APPswe/PS1dE9, duplo transgênico mutante para APP (APPswe: KM594/5NL) e PS1 (dE9: deleção do exon 9), que reproduz déficits cognitivos, aumento dos níveis de A² insolúvel e neurodegeneração. De posse do modelo previamente descrito, realizaremos uma investigação sobre o potencial da superexpressão do gene de GM-CSF na diminuição da inflamação e da neurodegeneração além da melhora da função cognitiva. Uma vez que o acúmulo do peptídeo A² e dos emaranhados neurofibrilares formados pelo acúmulo de proteína Tau levam a um estado exacerbado de inflamação, e o conjunto desses fatores leva a perda neuronal e sináptica, os animais injetados com o gene GM-CSF devem apresentar um aumento de migração de células da linhagem branca do sangue e a sua subsequente diferenciação em micróglia gerando uma melhora no estado de inflamação, e isso, por si só deve contribuir para a diminuição dos níveis de neurodegeneração e resultar numa melhora do déficit cognitivo. O presente estudo deve contribuir para a investigação dos mecanismos regenerativos de animais APPswe/PS1dE9 e promete importantes implicações terapêuticas no campo das demências, em especial, na Doença de Alzheimer. (AU)