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Efeitos do nitrito de sódio e de sua associação ao sildenafil em modelos experimentais de pré-eclâmpsia

Processo: 14/14336-3
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Pesquisa
Vigência (Início): 01 de julho de 2015
Vigência (Término): 30 de junho de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Cardiorenal
Pesquisador responsável:Carlos Alan Candido Dias Junior
Beneficiário:Carlos Alan Candido Dias Junior
Anfitrião: Raouf Khalil
Instituição-sede: Instituto de Biociências (IBB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu , SP, Brasil
Local de pesquisa : Harvard University, Boston, Estados Unidos  
Assunto(s):Anti-hipertensivos   Óxido nítrico   Pré-eclâmpsia   Citrato de sildenafila

Resumo

A pré-eclâmpsia acomete cerca de 5-8% das gestações, sendo caracterizada pelo aumento da pressão arterial e proteinúria a partir da 20ª semana de gestação. Estas alterações parecem estar, inicialmente, relacionadas à isquemia placentária, provocando insuficiente oxigenação útero-placentária seguida por aumento da liberação de fatores anti-angiogênicos, tais como o sFlt-1 (soluble fms-like tyrosine kinase-1, sendo um soluble VEGF receptor) em detrimento de fatores angiogênicos como o VEGF (vascular-endothelial growth factor). Experimentalmente, alguns modelos mimetizam as principais alterações fisiopatológicas em ratas prenhas. Neste projeto será proposto usar o modelo de pré-eclâmpsia induzida por (1) RUPP (reduced of uteroplacental perfusion pressure), bem como por (2) infusão controlada do fator anti-angiogênico, o sFlt-1, via "mini-osmotic pump"; ambos modelos animais retratam o estado clínico da pré-eclampsia: aumento da pressão arterial acompanhada de proteinúria. Nestes dois modelos já foram observados aumentos do estresse oxidativo e comprometimento da biodisponibilidade de óxido nítrico (NO). Estudos recentes demonstraram que a redução da biodisponibilidade do NO parece agravar a disfunção endotelial durante o curso da pré-eclampsia e há algum tempo, novas estratégias farmacológicas se mostram promissoras em re-estabelecer os níveis fisiológicos de NO. Neste contexto, foi demonstrado que a administração oral de nitrito de sódio (NaNO2) aumenta a biodisponibilidade de NO, promovendo a vasodilatação, via formação do segundo mensageiro cGMP (cyclic guanosine monophosphate). No entanto, as ações intracelulares do cGMP são finalizadas pela fosfodiesterase do tipo 5 (PDE5) que pode ser inibida pelo sildenafil. Portanto, nós vamos investigar (1) os efeitos hemodinâmicos do nitrito de sódio (NaNO2), (2) do sildenafil, bem como se (3) o sildenafil potencializará os efeitos do nitrito de sódio em ambos os modelos experimentais de pré-eclâmpsia. Serão determinadas concentrações de nitrito, proteinúria, dos fatores angiogênicos (VEGF e o PLGF, placental growth factor), do fator anti-angiogênico (sFlt-1), do segundo mensageiro da vasodilatação (cGMP), dos biomarcadores do estresse oxidativo (8-isoprostano) e da hipóxia tecidual (hypoxia-inducible factor-1±, HIF-1±); visando avaliar bioquimicamente os efeitos hemodinâmicos observados. (AU)