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Caracterização da matriz extracelular pulmonar na asma associada a obesidade e estudo dos inibidores de metaloproteinases como possível alvo terapêutico

Processo: 14/20640-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de março de 2015
Vigência (Término): 12 de julho de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
Pesquisador responsável:Edson Antunes
Beneficiário:Cristiano Pedrozo Vieira
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Assunto(s):Matriz extracelular   Metaloproteinases   Inflamação   Obesidade

Resumo

O considerável aumento da prevalência da asma e da obesidade tem instigado pesquisadores a sugerir que a obesidade possa ter um papel importante no desenvolvimento da asma, ou até mesmo piorar o quadro de asma pré-existente. Há aproximadamente uma década iniciamos um estudo para compreensão dos mecanismos fisiopatológicos presentes na exacerbação da resposta inflamaçao pulmonar alérgica em animais sensibilizados e desafiados com ovalbumina (OVA) e sua relação com a obesidade. Mostramos que camundongos obesos, alimentados com dieta hiperlipidíca por 10 - 12 semanas,tornam-se resistentes à insulina e apresentam exacerbação do infiltrado eosinofílico pulmonar e marcante eosinopoese medular. O tratamento com metformina corrige a resistência à insulina e a inflamação eosinofilica pulmonar nesses animais. Recentes progressos na compreensão da patogênese da asma têm revelado que o remodelamento das vias aéreas ocorre, ao menos em parte, devido à deposição de excesso de matriz extracelular (MEC) nas paredes das vias aéreas, parecendo desempenhar, assim, um papel significante na obstrução ao fluxo de ar. As metaloproteinases (MMP) da matriz são as principais enzimas proteolíticas responsáveis pelo remodelamento das vias aéreas e/ou gravidade da asma. As MMP-1, 2, 8, 9 e 12 são as principais enzimas envolvidas na obesidade e na asma, sendo reguladas principalmente por seus inibidores TIMP I e II. A obesidade e a asma, individualmente elevam os níveis de TNF-±, uma citocina pró-inflamatória capaz de levar à indução de MMP-1, 2 e 9. Além disso, ocorre deposição excessiva de fibronectina, tenascina e colágeno I, III e IV no pulmão do asmático. Com base nesses achados, torna-se relevante estudar o desequílibrio entre MMPs/TIMPs e consequentemente os elementos da MEC em obesos-asmáticos. Assim, no presente projeto pretendemos: (1) Elucidar o perfil fisiopatológico da MEC do pulmão de animais obesos desafiados com OVA, com especial atenção à expressão e presença de MMP-1, 2, 8, 9 e 12 , TIMP-1 e 2, assim como a atividade enzimática de MMPs; (2) Avaliar como os elevados níveis de TNF-± encontrados em obesos-asmáticos podem estar relacionados à via de indução de MMPs e TIMPs, e deposição de colágenos, fibronectina e tenascina; (3) Investigar o efeito de inibidores sintéticos de MMP, como MMP408 e R-94138, sobre o quadro inflamatório alérgico por meio da análise fisiopatológica e molecular do pulmão de animais obesos e asmáticos (este objetivo parte do princípio que a inibição parcial das MMPs, principalmente de MMP-9 e MMP-12, possa ser um novo alvo farmacológico para o controle da asma em obesos).