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Estresse de retículo, apoptose e inflamação no Diabetes tipo 1: o papel do gene CHOP

Processo: 15/01237-0
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência (Início): 01 de maio de 2015
Vigência (Término): 30 de abril de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:José Roberto Bosqueiro
Beneficiário:Natalia Moretti Violato
Supervisor no Exterior: Alessandra Kupper Cardozo
Instituição-sede: Faculdade de Ciências (FC). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Bauru. Bauru , SP, Brasil
Local de pesquisa : Université Libre de Bruxelles (ULB), Bélgica  
Vinculado à bolsa:12/23603-0 - Investigação da participação das vias NFkB e STAT1 ativadas por citocinas na diminuição da secreção de insulina de camundongos caquéticos portadores do tumor sólido de Ehrlich, BP.DR
Assunto(s):Secreção de insulina   Células secretoras de insulina   Diabetes mellitus tipo 1   Estresse do retículo endoplasmático   Fator de transcrição CHOP   Citocinas   Apoptose

Resumo

O diabetes tipo 1 é uma doença crônica que acomente crianças e adolescentes, e é caracterizada por uma destruição autoimmune das células beta pancreáticas. O estresse de retículo endoplasmático contribui para disfunção e apoptose de célula beta neste tipo de diabetes, e um importante fator de transcrição pró-apoptotico denominado CHOP, parece ter papel fundamental. O grupo de pesquisa coordenado pela Dra. Cardozo demonstrou previamente que o aumento de citocinas pró-inflamatórias induzem à ativação de CHOP em ratos e humanos, e seu nocaute leva à uma diminuição na indução de apoptose. Além disso, foi demonstrado haver um aumento na concentração do gene CHOP em pacientes portadores do diabetes tipo 1 quando comparados com controles. Embora os dados encontrados até o momento estabeleçam um importante papel deste gene na indução de apoptose de célula beta, estudos adicionais ainda são necessários para esclarecer os mecanismos pelos quais este fator de transcrição exerce seus efeitos pró-apoptóticos. Adicionalmente, foram realizadas análises proteômicas de células beta expostas à citocinas na presença ou ausência (siRNAs) do gene CHOP. Os resultados foram analisados no programa Ingenuity Pathwas Analysis (IPA) e revelaram um aumento na regulação de proteínas moduladas pelo fator de transcrição XBP-1 quando o gene CHOP é silenciado. No mais, a diminuição da expressão de proteínas moduladas pelo fator de transcrição STAT-1 também foram observadas nestas condições. Diante do exposto, é proposta do presente estudo caracterizar os mecanismos moleculares pelos quais o gene CHOP regula a apoptose de célula beta, focando em sua ação na diminuição da regulação de XBP-1, e caracterizar os mecanismos pelos quais este gene regula as respostas inflamatórias nestas células, focando no aumento da regulação de STAT-1. O presente projeto é inovador e fornecerá a base molecular para novas intervenções na prevenção de apoptose de célula beta. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
MEYEROVICH, KIRA; VIOLATO, NATALIA M.; FUKAYA, MAKIKO; DIRIX, VIOLETTE; PACHERA, NATHALIE; MARSELLI, LORELLA; MARCHETTI, PIERO; STRASSER, ANDREAS; EIZIRIK, DECIO L.; CARDOZO, ALESSANDRA K. MCL-1 Is a Key Antiapoptotic Protein in Human and Rodent Pancreatic beta-Cells. Diabetes, v. 66, n. 9, p. 2446-2458, SEP 1 2017. Citações Web of Science: 4.

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