Avaliação dos perfis metabólico e de expressão gênica de hepatócitos gerados a partir de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSC) de pacientes humanos com telomeropatias

• Processo: 15/15225-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2015
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2018
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Rodrigo do Tocantins Calado de Saloma Rodrigues
• Beneficiário: Lílian Figueiredo Moreira
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/08135-2 - CTC - Centro de Terapia Celular, AP.CEPID
• Assunto(s): Metabolismo Telômero Células-tronco pluripotentes induzidas Hematologia Mutação
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: diferenciação hepática | iPSC | metabolismo | mutação | telômeros | Hematologia

Resumo

Telômeros são sequências repetitivas de nucleotídeos (em mamíferos, TTAGGGn) revestidas por um complexo de proteínas especializadas denominadas telossomos. Geralmente, o comprimento telomérico é mantido pela telomerase, que contem a enzima transcriptase reversa (TERT) e o componente de RNA (TERC), além de proteínas associadas, como a discerina (codificada pelo gene DKC1). Mutações nos genes associados à manutenção dos telômeros causam uma série de doenças (denominadas telomeropatias), que podem afetar a medula óssea, pulmões e fígado. Em relação à doença hepática, essas mutações podem acelerar o encurtamento telomérico, além de prejudicar a capacidade regenerativa dos hepatócitos, ocasionando o desenvolvimento de cirrose. Dados obtidos pelo nosso grupo demonstraram que, camundongos que apresentam mutação em Tert, desenvolveram doença hepática por meio de alterações no seu metabolismo. Diferentes estudos demonstraram que a fisiopatologia das telomeropatias humanas pode ser entendida através da reprogramação de células somáticas de pacientes portadores da doença em células-tronco pluripotentes induzidas (iPSC). A autorrenovação dessas células fornece material abundante para estudos de metabolismo tecidual e mecanismos moleculares de doenças. Assim, com base nos resultados obtidos pelo nosso grupo em modelo murino, este projeto tem como objetivo traduzir esses achados para a doença humana e assim avaliar e comparar o perfil metabólico de hepatócitos derivados de iPSC de pacientes humanos com mutações e de indivíduos saudáveis; e avaliar e comparar o perfil de expressão gênica e vias envolvidas no metabolismo hepático. Esse estudo pode auxiliar a compreender os mecanismos moleculares e celulares pelos quais a deficiência da telomerase ou em proteínas associadas aos telômerose o encurtamento telomérico promovem a doença hepática.