Desenvolvimento e aplicação de um score de desregulação das vias de reparo de DNA na predição de resposta à terapia neoadjuvante em pacientes com câncer de reto

• Processo: 15/15246-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2016
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2018
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Anamaria Aranha Camargo
• Beneficiário: Jeffersson Leandro Jimenez Restrepo
• Instituição Sede: Hospital Sírio-Libanês. Sociedade Beneficente de Senhoras (SBSHSL). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Neoplasias retais Quimiorradioterapia Análise de sequência de RNA Reação em cadeia da polimerase via transcriptase reversa quantitativa (qRT-PCR) Reparo do DNA Terapia neoadjuvante
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Câncer de Reto | Mecanismos de reparo do DNA | qRT-PCR | radioquimioterapia | RNA-seq | Score de desregulação | Expressão genica- transcriptomica- Cancer retal

Resumo

O câncer de reto é uma neoplasia que afeta a porção final do intestino grosso. O tratamento padrão para essa neoplasia consiste no uso de radioquimioterapia neoadjuvante (RQTneo), seguida da remoção cirúrgica do tumor residual. Este procedimento confere um melhor controle local da doença e maiores chances de preservação da função esfincteriana. No entanto, a resposta à RQTneo varia significativamente entre os pacientes. Enquanto alguns pacientes apresentam regressão total do tumor após a RQTneo, outros apresentam regressão mínima. Contudo, não é possível determinar ao diagnóstico quais os pacientes irão apresentar boa resposta e se beneficiar da RQTneo e de alternativas cirúrgicas mais conservadoras e quais responderão pobremente ao tratamento, sendo expostos desnecessariamente aos efeitos adversos da RQTneo. Nos últimos anos, análises globais de expressão gênica foram realizadas por diferentes grupos na tentativa de identificar conjuntos de genes diferencialmente expressos (assinaturas gênicas) capazes de predizer a resposta à RQTneo em pacientes com tumor de reto. No entanto, todas as assinaturas identificadas se mostraram altamente dependente das amostras a partir das quais foram geradas, apresentando baixa especificidade e sensibilidade quando testadas em conjuntos independentes de amostras. Recentemente, no entanto, uma nova abordagem foi introduzida para identificar assinaturas gênicas capazes de predizer a resposta ao tratamento: os scores de desregulação de vias biológicas. Ao contrário das assinaturas gênicas tradicionais, geralmente compostas por dezenas de genes não relacionados funcionalmente, os scores de desregulação são compostos por um número reduzido de genes (<10), funcionalmente relacionados e sabidamente associados com a resposta terapêutica como, por exemplo, genes pertencentes às vias de reparo de DNA e apoptose. Neste contexto, o presente estudo tem como objetivo testar os scores de desregulação das vias de reparo de DNA desenvolvidos para tumores de pulmão, ovário e mieloma, bem como desenvolver um score próprio de desregulação baseado no padrão de expressão de genes pertencentes a diferentes vias de reparo de DNA que seja capaz de predizer a resposta à RQTneo em paciente com câncer de reto.Para a identificação dos genes que irão compor o nosso score iremos utilizar dados de expressão gênica gerados em nosso laboratório através da metodologia de RNAseq a partir de biópsias pré-tratamento de pacientes com boa e má resposta à RQTneo. Em seguida, iremos avaliar o valor preditivo do nosso score em um conjunto independente de amostras utilizando a metodologia de PCR em tempo real para avaliação da expressão gênica. (AU)