Envolvimento da proteína Huntingtin na escolha do destino celular de neurônios GABAérgicos derivados de iPSCs de portadores da Doença de Huntington.

• Processo: 16/07659-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 03 de novembro de 2016
• Data de Término da vigência: 02 de novembro de 2017
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Alexander Henning Ulrich
• Beneficiário: Talita Glaser
• Supervisor: Yang D. Teng
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Harvard University, Boston, Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 15/13345-1 - Doença de Huntington: envolvimento de Huntingtin no controle do comprometimento celular, BP.PD
• Assunto(s): Diferenciação celular Doença de Huntington Apoptose Células-tronco
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: apoptose | diferenciação celular | Doença De Huntington | oscilações esponâneas na concentração de cálcio | células tronco

Resumo

A doença de Huntington (HD) é uma doença hereditária neurodegenerativa dominante causada pela mutação no gene que corresponde à proteína huntingtin. A consequência da mutação é uma massiva degeneração da massa encefálica, caracterizada pela perda de neurônios GABAérgicos do estriado. Terapias baseadas em células tronco surgiram como estratégias poderosas para a cura de doenças neurodegenerativas. O melhor entendimento e controle dos mecanismos moleculares que modulam a diferenciação de células tronco em neurônios GABAérgicos pode ser uma abordagem promissora para o desenvolvimento de terapias celulares eficazes. Apesar dos sintomas da HD surgirem em pacientes na fase adulta, evidências tangíveis apontam para a HD como uma doença do desenvolvimento embrionário. Além disso, durante a neurogênese embrionária, frações de células definham de uma maneira controlada e ordenada para que ocorra a correta estruturação do cérebro. Dessa forma, possuímos a hipótese de que a influência biológica das formas selvagem e mutantes de huntingtin sobre a sobrevivência e diferenciação de neurônios GABAérgicos seja essencial, o que contribuiria para as anormalidades neurológicas observadas em HD. Portanto, propomos a investigação do efeito de huntingtin na diferenciação para neurônios GABAérgicos a partir de células tronco pluripotentes induzidas (iPSC) derivadas da reprogramação de fibroblastos da pele de pacientes adultos de HD, cuja a técnica tem se mostrado promissora na modelagem de doenças (o laboratório do Prof. Teng possui ampla experiência na área). Focaremos em especial nas oscilações espontâneas na concentração de cálcio intracelulares, que já se mostraram importantes no direcionamento do destino celular, como demonstrado na literatura por Nicholas Spitzer em embriões de Xenopus L., e pela Dra. Glaser no direcionamento de progenitores neurais na diferenciação para neurônios GABAérgicos, em sua tese de doutorado. Essa nova abordagem proporcionará uma visão crítica sobre o padrão de desenvolvimento da patofisiologia da HD e ajudará a desenvolver novas terapias, pois identificará novos intervalos de tempo no qual poderemos prevenir ou mitigar as manifestações clínicas da HD.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

MARTINEZ-RAMIREZ, A. S.; DIAZ-MUNOZ, M.; BATTASTINI, A. M.; CAMPOS-CONTRERAS, A.; OLVERA, A.; BERGAMIN, L.; GLASER, T.; MORITZ, C. E. JACINTHO; ULRICH, H.; VAZQUEZ-CUEVAS, F. G.. Cellular Migration Ability Is Modulated by Extracellular Purines in Ovarian Carcinoma SKOV-3 Cells. Journal of Cellular Biochemistry, v. 118, n. 12, p. 4468-4478, DEC 2017. (15/13345-1, 12/50880-4, 16/07659-6)

GLASER, TALITA; HAN, INBO; WU, LIQUAN; ZENG, XIANG. Targeted Nanotechnology in Glioblastoma Multiforme. FRONTIERS IN PHARMACOLOGY, v. 8, MAR 31 2017. (15/13345-1, 16/07659-6)