Biologia estrutural aplicada ao planejamento de ligantes para proteínas priônicas com fins terapêuticos.

• Processo: 16/22929-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Pesquisa
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2017
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2018
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
• Pesquisador responsável: Maria Cristina Nonato
• Beneficiário: Maria Cristina Nonato
• Pesquisador Anfitrião: Stuart L Schreiber
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Broad Institute, Estados Unidos
• Assunto(s): Biologia estrutural Doenças neurodegenerativas Doenças priônicas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Biologia Estrutural | Doenças Neurodegenerativas | Doenças Priônicas | ligand screening | PrP (Prion Protein) | Planejamento de fármacos baseado em estrutura de proteínas

Resumo

Doenças priônicas são doenças neurodegenerativas raras associadas à mudança conformacional da proteína priônica PrPC em uma isoforma denominada de PrPSc, ou príon, que se acumula no sistema nervoso central dos indivíduos afetados. Os mecanismos moleculares que controlam a conversão de PrPC em PrPSc ainda não são compreendidos e não existe até o presente momento nenhuma terapia ou agente profilático disponível para o tratamento dessas doenças. A estrutura do príon PrPSc não é conhecida em detalhes, mas estudos recentes demonstram a existência de diferentes possíveis arranjos estruturais. Essa heterogeneidade representa mais um problema na difícil busca de terapias para as doenças priônicas. O planejamento de compostos que tem como alvo a proteína PrPC podem fornecer uma oportunidade para sobressair esses problemas. Comum a todas as possíveis conformações de PrPSc, está a molécula de PrPC, que apresenta uma estrutura estável e rica em ±-hélices. Ligantes de PrPc que estabilizam a proteína podem inibir a replicação das diferentes tipos de agregados de PrPSc.Pesquisadores do Broad Institute identificaram recentemente ligantes para a proteína PrPc. Nosso intuito dentro desse projeto é colaborar na busca de compostos bioativos através da combinação da nossa experiência na área de biologia estrutural com ferramentas e metodologias modernas para caracterizar o mecanismo de interação entre os ligantes recém identificados e PrPc. A Cristalografia de raios-X junto com diferentes métodos biofísicos poderão não somente auxiliar na validação dos compostos como ligantes da PrPc, fornecer as bases estruturais para o planejamento de novas gerações de ligantes, assim como poderá contribuir para o entendimento da plasticidade estrutural das proteínas.Doenças priônicas são doenças neurodegenerativas raras associadas à mudança conformacional da proteína priônica PrPC em uma isoforma denominada de PrPSc, ou príon, que se acumula no sistema nervoso central dos indivíduos afetados. Os mecanismos moleculares que controlam a conversão de PrPC em PrPSc ainda não são compreendidos e não existe até o presente momento nenhuma terapia ou agente profilático disponível para o tratamento dessas doenças. A estrutura do príon PrPSc não é conhecida em detalhes, mas estudos recentes demonstram a existência de diferentes possíveis arranjos estruturais. Essa heterogeneidade representa um problema a mais na difícil busca de estratégias terapêuticas para as doenças priônicas. O planejamento de compostos que tem como alvo a proteína PrPC pode fornecer ímpar para controlar os efeitos da doença, independente da mudança conformacional associada. Comum a todas as possíveis conformações de PrPSc, está a molécula de PrPC, que apresenta uma estrutura estável e rica em ±-hélices. Ligantes de PrPc que estabilizam a proteína podem inibir a replicação dos diferentes tipos de agregados de PrPSc.Pesquisadores do Broad Institute identificaram recentemente ligantes para a proteína PrPc. Com o intuito de colaborar na busca de compostos bioativos para o tratamento das doenças priônica, pretendemos combinar nossa experiência na área de biologia estrutural com ferramentas e metodologias modernas para caracterizar o mecanismo de interação entre os ligantes recém identificados e PrPc. A Cristalografia de raios-X junto com diferentes métodos biofísicos poderão não somente auxiliar na validação dos compostos como ligantes da PrPc e fornecer as bases estruturais para o planejamento de novas gerações de ligantes, assim como poderá contribuir para o entendimento da plasticidade estrutural das proteínas.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

BORTOT, LEANDRO OLIVEIRA; RANGEL, VICTOR LOPES; PAVLOVICI, FRANCESCA A.; EL OMARI, KAMEL; WAGNER, ARMIN; BRANDAO-NETO, JOSE; TALON, ROMAIN; VON DELFT, FRANK; REIDENBACH, ANDREW G.; VALLABH, SONIA M.; et al. Novel quaternary structures of the human prion protein globular domain. Biochimie, v. 191, p. 118-125, DEC 2021. (16/22929-0, 17/26559-5)