Busca de fragmentos para a proteína priônica humana

Resumo

Doenças priônicas são doenças neurodegenerativas que afetam seres humanos e animais. Essas são associadas com a mudança conformacional da proteína priônica PrP em PrPSc, capaz de formar agregados que se acumulam no cérebro dos pacientes. O mecanismo de conversão de PrP em PrPSc e como PrPSc agrega ainda não é compreendido. Até o presente momento não existe nenhuma estratégia terapêutica ou profilática para tratar ou evitar o curso da doença. É consenso que compostos que estabilizem a conformação sadia da PrP representam uma estratégia promissora para inibir a propagação dos príons. Devido à ausência de cavidades canônicas, a varredura de fragmentos constitui atualmente a única alternativa para avançar nosso conhecimento em como e onde estabilizar PrP. Essa estratégia consiste a varredura de bibliotecas de pequenas moléculas que seguem a "regra dos três" e constituem uma busca eficiente dentro da quimiodiversidade. No presente projeto, nós propomos combinar o estado da arte em varredura de fragmentos utilizando cristalografia de raios-X, com ferramentas biofísicas e bioquímicas, para identificar e validar compostos que são capazes de estabilizar a forma saudável de PrP. A otimização dos compostos obtidos é uma possibilidade real e ligantes potentes poderão ser testados em células infectadas com PrPsc e em modelo animal. Esse projeto será realizado em parceria com o Broad Institute at MIT and Harvard e do Sincotron de Diamond no Reino Unido e representa uma oportunidade ímpar para o nosso laboratório agregar novas expertises dentro do campo da química medicinal e pesquisa translacional. (AU)