Efeitos da inibição de ATR na sensibilidade de células tumorais HPV +/- à cisplatina

• Processo: 17/12338-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2017
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2020
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Molecular e de Microorganismos
• Pesquisador responsável: Carlos Frederico Martins Menck
• Beneficiário: Eduardo Padilha Antonio
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 14/15982-6 - Consequências de deficiências de reparo de lesões no genoma, AP.TEM
• Assunto(s): Cisplatino Infecções por Papillomavirus Neoplasias do colo uterino Transformação celular neoplásica Inibidores de proteínas quinases
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: ATR quinase | câncer cervical | cisplatina | hpv | Oncologia Molecular

Resumo

O câncer de colo uterino é um dos principais tipos de câncer entre as mulheres, sendo responsável por aproximadamente 4% das mortes por câncer no mundo. A partir da década de 70, acumularam-se evidências da associação entre este tipo de câncer e a infecção pelo Papilomavírus humano (HPV), que é responsável por 99,7% dos tumores. Dentre os tipos de HPV, o 16 e 18 estão entre os classificados como de alto risco oncogênico, característica essa devida aos genes virais E6 e E7 que mediam a degradação das proteínas celulares p53 e pRb, respectivamente. O tratamento envolve geralmente a Cisplatina, um quimioterápico alquilante de DNA que apresenta alta toxicidade. A quinase ATR (ataxia-telangiectasia mutated (ATM) e RAD3-related kinase) é uma enzima essencial para a viabilidade replicativa de células humanas e sua ativação está especialmente relacionada à presença de DNA simples fita, formado durante os processos de reparo e replicação do DNA lesado. Ela também fosforila uma série de substratos, entre eles a proteína CHK1 cuja ativação gera um efeito em cascata que impede a progressão do ciclo celular para a mitose. O tratamento com o inibidor específico de ATR Ve-821 tem se mostrado capaz de sensibilizar células tumorais à radiação ionizante e a diferentes quimioterápicos. Tal propriedade é especialmente interessante para reduzir a toxicidade de tratamentos e a resistência tumoral. Assim, este projeto se propõe a avaliar o efeito sinergístico entre a transformação celular por HPV e inibição da quinase ATR, frente ao tratamento com cisplatina, na expectativa de melhor entender os mecanismos desse efeito e obter perspectivas para o protocolo terapêutico desses tumores. (AU)