Caracterização dos mecanismos moleculares utilizados pela proteína Arc para modificar o tráfego intracelular e processamento de receptores AMPA e da proteína precursora do beta-amiloide (APP)

• Processo: 17/12022-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2017
• Data de Término da vigência: 04 de maio de 2021
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
• Pesquisador responsável: Luis Lamberti Pinto da Silva
• Beneficiário: Yunan Costa Januário
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Doença de Alzheimer Sinapses
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: adaptadores de clatrina | App | Arc | Arg3 | Doença de Alzheimer | receptores AMPA | Transporte vesicular | 1 | Tráfego Intracelular de Proteínas

Resumo

A proteína activity-regulated cytoskeleton-associated (Arc) tem sua expressão induzida em neurônios que apresentam alta atividade sináptica e é essencial para a modulação da transmissão sináptica. Um dos efeitos de Arc nesse processo é o de acelerar a endocitose de receptores AMPA (AMPAR) nas espinhas dendríticas, modulando negativamente a atividade sináptica mediada por esses receptores. Recentemente nosso grupo de pesquisa demonstrou que Arc interage com o complexo adaptador AP2, molécula chave na endocitose mediada por clatrina, e que esta interação é essencial à ação de Arc de induzir a endocitose de AMPAR. No presente trabalho propomos ampliar esses estudos investigando se Arc induz o direcionamento de AMPAR endocitados para degradação lisossomal e analisar o mecanismo molecular envolvido neste processo. Outros trabalhos também sugerem que Arc altera a localização subcelular da Proteína Precursora do beta-amiloide (APP) e induz a geração do peptídeo neurotóxico beta-amiloide, importante para desencadeamento da doença de Alzheimer. Dados preliminares obtidos pelo nosso grupo permitiram identificar que Arc interage com outro membro da família de adaptadores, o complexo AP4. Esses resultados permitiram determinar a subunidade de AP4 que medeia a interação com Arc, bem como, a região de Arc envolvida nesta interação. Considerando que AP4 é sabidamente envolvido na modulação do tráfego intracelular de APP, outro objetivo deste trabalho será investigar se Arc modula o processamento amiloidogênico de APP por meio da sua interação com AP4. Assim, este projeto de pesquisa procura elucidar como a atividade sináptica interfere no tráfego intracelular de AMPAR e APP, por meio da capacidade da proteína Arc de interagir com membros da família de complexos adaptadores, regulando sua função. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

TAVARES, LUCAS A.; JANUARIO, YUNAN C.; DASILVA, LUIS L. P.. HIV-1 Hijacking of Host ATPases and GTPases That Control Protein Trafficking. FRONTIERS IN CELL AND DEVELOPMENTAL BIOLOGY, v. 9, JUL 8 2021. (17/12022-0, 18/00297-7, 16/18207-9)

JANUARIO, YUNAN C.; DASILVA, LUIS L. P.. Hijacking of endocytosis by HIV-1 Nef is becoming crystal clear. NATURE STRUCTURAL & MOLECULAR BIOLOGY, v. 27, n. 9, p. 3-pg., 2020-08-19. (18/00297-7, 17/12022-0, 19/02418-9)

JANUARIO, YUNAN C.; EDEN, JESSICA; DE OLIVEIRA, LUAN S.; DE PACE, RAFFAELLA; TAVARES, LUCAS A.; DA SILVA-JANUARIO, MARA E.; APOLLONI, VINICIUS B.; WILBY, ELISE L.; ALTMEYER, RANDOLF; BURGOS, PATRICIA, V; et al. Clathrin adaptor AP-1-mediated Golgi export of amyloid precursor protein is crucial for the production of neurotoxic amyloid fragments. Journal of Biological Chemistry, v. 298, n. 8, p. 19-pg., 2022-07-31. (19/08461-3, 17/18477-9, 21/01182-1, 17/12022-0, 18/00297-7, 20/08831-2)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

JANUÁRIO, Yunan Costa. Caracterização funcional de AP-1 e Arc/Arg3.1 no transporte e processamento de APP na via secretória tardia. 2021. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (PCARP/BC) Ribeirão Preto.