Contribuição da disfunção da sintase de óxido nítrico e de seu cofator, a tetrahidrobiopterina, no desenvolvimento dos carcinomas de mama receptor de estrógeno positivo e negativo

• Processo: 16/14536-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2017
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2018
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Fabiana Henriques Machado de Melo
• Beneficiário: Andrei Ronaldo Oliveira Silva Escartin Salas
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo (FCMSCSP). Fundação Arnaldo Vieira de Carvalho. São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Oncologia Neoplasias mamárias Antineoplásicos Células tumorais Receptores de estrogênio Óxido nítrico sintase Arginina Hidroxilação
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: carcinoma de mama | Receptor de estrógeno | sintase de óxido nítrico | tetrahidrobiopterina | Cancerologia

Resumo

O câncer de mama é uma doença heterogênea que apresenta diversas formas, com alterações que afetam os receptores e vias bioquímicas dos diversos tipos celulares que compõem o tecido mamário, acarretando numa mudança de comportamento da célula para uma maior sobrevida em situações que outrora se mostrariam danosas às células. Vários tipos de câncer de mama já foram descritos, inclusive os que estão relacionados a alterações na expressão e atividade da sintase de óxido nítrico (NOS), que pode estar produzindo quantidades elevadas de óxido nítrico (NO), ou pode estar desacoplada, o que levaria a produção de ânion superóxido (O2*). Um dos mecanismos que levam ao desacoplamento da NOS é a diminuição da disponibilidade do seu cofator tetrahidrobiopterina (BH4). A BH4 é indispensável para a função da NOS, pois mantém a estabilidade do dímero e aumenta a afinidade do substrato L-arginina. Este estado é referido como desacoplamento porque a oxidação do NADPH e a redução do O2 estão desacopladas da hidroxilação da arginina e formação do NO. Células tumorais conseguem sobreviver em um ambiente pró-oxidante, o que não seria possível numa célula normal, por isso é possível que o desacoplamento da NOS esteja relacionado ao desenvolvimento e atividade tumoral. Carcinomas mamários podem ter ou não receptores de estrógeno (ER+ ou ER-), sendo que os ER+ seriam, na maior parte dos casos, mais facilmente tratados, pois sabe-se que a interferência com o hormônio ativador desse receptor ou com o próprio receptor dificulta a sobrevida celular por impedir a ativação de vias de transdução de sinal que ativam mecanismos de proliferação, como a maior produção de ânion superóxido. Porém, nem todos os cânceres de mama ER+ respondem a esses tratamentos assim como ER- podem responder a esses tratamentos, o que indica que os mecanismos de proliferação e sobrevivência do câncer de mama não estão completamente elucidados, ou seja, há outras formas de ativar vias de maior produção de espécies reativas de oxigênio (EROs), por exemplo através da disfunção da NOS.