Estudo dos possíveis efeitos neuroprotetores do antagonismo de receptores TRPV1 em um modelo animal da Doença de Alzheimer

• Processo: 17/11465-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2018
• Data de Término da vigência: 29 de agosto de 2018
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
• Pesquisador responsável: Leonardo Resstel Barbosa Moraes
• Beneficiário: Davi Campos La Gatta
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Doença de Alzheimer Neurofarmacologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Doença de Alzheimer | medo condicionado | receptores TRPV1 | Reconhecimento de objeto | Neurofarmacologia

Resumo

A doença de Alzheimer (DA) é um transtorno neurodegenerativo que pode ocorrer devido a um aumento na produção da proteína beta-amilóide (²A), a qual se deposita nas sinapses nervosas, causando alterações na cinética de liberação/captação do glutamato, o principal neurotransmissor excitatório do sistema nervoso central. Neste contexto, ocorre acúmulo do glutamato no espaço extracelular, desencadeando a ativação de vias neurotóxicas, como a hiperfosforilação da proteína Tau, produção de substâncias oxidantes e inflamatórias. Assim sendo, ocorre a desagregação das sinapses nervosas em áreas relacionadas à formação de memória episódica e modulação de memórias aversivas, como o córtex-pré-frontal medial (CPFM) e o hipocampo (Hpc). Nestas áreas, a transmissão glutamatérgica pode ser modulada por outros neurotransmissores, como os endocanabinóides que através da ativação de receptores CB1 pela anadamida (AEA), que inibem a liberação de glutamato. Além disso, o tratamento repetido com um agonista de receptores CB1 induziu efeitos neuroproterores e melhorou a atividade cognitiva de camundongos transgênicos que expressam características da DA. Além disso, a AEA pode ativar outras classes de receptores, como os receptores TRPV1. Estes favorecem a entrada de cálcio e aumentam a liberação de glutamato nos neurônios do CPFM e Hpc. O bloqueio desses receptores em cultura de astrócitos preveniu o aumento da expressão de genes de enzimas e citocinas pró-inflamatórias causado pela aplicação da proteína ²A. Entretanto, a avaliação do papel dos receptores TRPV1 em modelos in vivo da DA familiar ainda não foi testada. Portanto, a hipótese do presente projeto é a de que os receptores TRPV1 presentes no CPFM e Hpc podem exercer um efeito neurotóxico e prejudicar processos de plasticidade sináptica durante a evolução da doença. Para testar essa hipótese serão utilizados camundongos transgênicos machos APP/PS1 de 4 meses de idade. Esses animais apresentam características da DA, como a deposição da proteína ²A no CPFM e Hpc e a disfunção cognitiva. Animais APP/PS1, bem como camundongos do tipo selvagem de idade pareada serão submetidos a um tratamento repetido de 21 dias com um antagonista de receptores TRPV1, SB366791, ou veículo. 24 horas após o término do tratamento, eles serão submetidos ao teste de reconhecimento de objeto e ao modelo do medo condicionado ao contexto ou ao som. Após os testes comportamentais, o CPFM e o Hpc serão dissecados para análises moleculares. (AU)