Detecção e analise funcional de macrófagos associados ao tumor em um modelo murino transgênico de leucemia promielocítica aguda

• Processo: 17/25358-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2018
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2019
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Eduardo Magalhães Rego
• Beneficiário: Isabel Weinhauser
• Supervisor: Jan Jacob Schuringa
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of Groningen, Holanda
• Vinculado à bolsa: 15/09228-0 - Detecção e estudo funcional de Macrofágos Associados a Tumor em um modelo transgênico de leucemia promielocítica aguda., BP.DR
• Assunto(s): Hematologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Acute promyelocytic leukemia | Tumor associated macrophages | Xenotransplant model | Hematologia

Resumo

Macrófagos associados ao tumor (do inglês: Tumor associated macrophages - TAM) são macrófagos classificados como subtipo M2 e encontrados habitualmente em tumores sólidos. Os estudos científicos demonstraram que a presença dos TAM´s auxiliam os diferentes tipos de tumores, possibilitando sua proliferação, migração e escape do sistema imunológico. Até o momento os trabalhos avaliando o papel dos TAM´s eram limitados apenas aos tumores sólidos e pouco se sabe até então sobre o papel do sistema imune na fisiopatologia da leucemia mieloide aguda (LMA). Em nosso estudo nós escolhemos investigar a presença e função dos TAM´s na leucemia promielocitica aguda (LPA), que é caracterizada como um subtipo de LMA com prognóstico favorável. Recentemente, nós conseguimos identificar e caracterizar os TAM´s na medula óssea dos pacientes com LPA e observamos através de experimentos funcionais (in vitro) que a presença dos blastos da LPA é capaz de induzir a polarização de monócitos provenientes do sangue periférico (obtidos de um doador saudável) para o subtipo M2, bem como, os mesmos achados foram encontrados em macrófagos murinos provenientes da medula óssea de camundongos wild-type para a mutação do PML-RARA. Baseado nos nossos resultados in vitro, nós queremos estudar a função e o impacto dos TAM´s no desenvolvimento da LPA in vivo. Contudo, até o momento, os estudos de xenotransplante com células primárias de LPA mostraram resultados insatisfatórios devido a falha de enxertia deste subtipo leucêmico (de bom prognóstico). Deste modo, utilizaremos a estratégia de modelo murino humanizado (do inglês - humanized xenograft mouse model - disponível na Universidade de Groningen), que reproduz o microambiente medular humano, aumentando a probabilidade de enxertia da LPA. Deste modo, nosso primeiro objetivo é avaliar a enxertia de células primárias de LPA utilizando o modelo proposto. Subjacente a isto, nos planejamos transplantar células primarias de LPA juntamente com os diferentes subtipos de macrófagos (M0, M1 e M2) para avaliar o impacto destes diferentes subtipos na capacidade de enxertia e desenvolvimento da LPA. Ademais, utilizando uma estratégia de larga escala, analisaremos as diferenças transcricionais e funcionais dos macrófagos sorteados para CD163+/CD206+ dos pacientes com LPA comparados com os doadores saudáveis. Por fim, investigaremos o efeito do tratamento com ATRA na modulação do perfil de macrófagos nos pacientes com LPA, bem como, no modelo murino utilizado.