Detecção e estudo funcional de Macrofágos Associados a Tumor em um modelo transgênico de leucemia promielocítica aguda.

• Processo: 15/09228-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2015
• Data de Término da vigência: 16 de novembro de 2020
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Eduardo Magalhães Rego
• Beneficiário: Isabel Weinhauser
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 17/25358-6 - Detecção e analise funcional de macrófagos associados ao tumor em um modelo murino transgênico de leucemia promielocítica aguda, BE.EP.DR
• Assunto(s): Sistema imune Leucemia Organismos geneticamente modificados Transformação celular neoplásica Macrófagos Hematologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Leucemias | Leucemogênese | Macrófagos | Oncogênese | Sistema Imune | transgênico | Hematologia

Resumo

A Leucemia Promielocítica Aguda (LPA) é um subtipo de leucemia aguda caracterizado pela infiltração do sangue e da medula óssea por precursores granulocitários anormais, nos quais, em 98% dos pacientes, detecta-se a translocação recíproca e balanceada entre os cromossomos 15 e 17 [t(15;17)]. Do ponto de visto genético, esta translocação causa a troca e fusão de segmentos dos genes do Receptor Alfa do Ácido Retinoico (do inglês: retinoic acid receptor alpha, RARA) localizado no cromossomo 17 e da Leucemia Promielocítica (do inglês: promyelocitic leukemia, PML) no cromossomo 15. Consequentemente, os blastos leucêmicos dos pacientes com LPA expressam as proteínas quiméricas PML-RARA e RARA-PML e são resistentes às ações indutoras de diferenciação granulocítica do ácido retinoico (RA) em concentrações fisiológicas. Esta resistência está associada à repressão da transcrição (silenciamento) de genes regulados pelos receptores retinoides. Entretanto doses farmacológicas do ácido retinoico todo trans ( do inglês: all trans retinoic acid, ATRA) ou o trióxido de arsênico são capazes de restaurar a atividade de transcrição normal, induzindo diferenciação granulocítica e levando, em última instância, à remissão hematológica e molecular . Estes medicamentos constituem a base das estratégias terapêuticas contemporâneas para LPA. Embora as alterações na transcrição gênica induzidas pela oncoproteína PML/ RARA desempenhem um papel central na gênese da doença, outros fatores também contribuem para o seu desenvolvimento. Prova disto é que apenas 10 a 15% dos camundongos transgênicos hCG-PML/RARA desenvolvem a doença, após um longo período de latência. Estudos em tumores sólidos demonstraram que o microambiente favorece a progressão tumoral, reduzindo a resposta imune antitumoral. Entre os tipos celulares que participam da modulação negativa da resposta imune local, os macrofágos tem um papel importante. Eles tem a capacidade de se diferenciar nos fenótipos M1 e M2, estando o primeiro associado à resposta inflamatória, e o segundo à resposta antinflamatória. Em diferentes tipos de câncer foi reportado o predomínio de macrofagos intratumorais com fenótipo M2. Além disto, a frequência destes Macrofagos Associados a Tumor (do inglês; Tumor-associated Macrophages, TAM) foi associado ao prognóstico destes pacientes (correlação inversa). Com base nos dados existentes para tumores sólidos, nossa hipótese é que também nas leucemias agudas os TAM facilitem a progressão tumoral, e para abordar esta questão escolhemos a LPA como modelo de estudo, dada a existência de um excelente modelo animal da doença (camundongos transgênicos hCG-PML/RARA). Os objetivos desta proposta são quantificar e caracterizar quanto ao fenótipo os macrófagos intramedulares no modelo transgênico de LPA, bem como estudar a associação entre estes macrófagos, a função imune e a gênese da leucemia.

Publicações científicas

(8)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

PEREIRA-MARTINS, DIEGO A.; WEINHAUSER, ISABEL; COELHO-SILVA, JUAN LUIZ; FRANCA-NETO, PEDRO L.; ALMEIDA, LUCIANA Y.; BIANCO, THIAGO M.; SILVA, CLEIDE L.; FRANCA, RAFAEL F.; TRAINA, FABIOLA; REGO, EDUARDO M.; et al. MLL5 improves ATRA driven differentiation and promotes xenotransplant engraftment in acute promyelocytic leukemia model. CELL DEATH & DISEASE, v. 12, n. 4, APR 6 2021. (16/23191-4, 17/23117-1, 13/08135-2, 15/09228-0)

DE ALMEIDA, LUCIANA YAMAMOTO; PEREIRA-MARTINS, DIEGO A.; WEINHAEUSER, ISABEL; ORTIZ, CESAR; CANDIDO, LARISSA A.; LANGE, ANA PAULA; DE ABREU, NAYARA F.; MENDONZA, SILVIA E. S.; DE DEUS WAGATSUMA, VIRGINIA M.; DO NASCIMENTO, MARIANE C.; et al. The Combination of Gefitinib With ATRA and ATO Induces Myeloid Differentiation in Acute Promyelocytic Leukemia Resistant Cells. FRONTIERS IN ONCOLOGY, v. 11, SEP 28 2021. (17/00775-3, 16/17521-1, 10/16966-3, 15/09228-0, 17/23117-1, 13/08135-2, 13/11817-8, 11/18313-0, 11/17111-4, 16/02713-2, 17/08430-5)

THOME, CAROLINA HASSIBE; FERREIRA, GERMANO AGUIAR; PEREIRA-MARTINS, DIEGO ANTONIO; DOS SANTOS, GUILHERME AUGUSTO; ALMEIDA-SILVEIRA, DOUGLAS R.; WEINHAUSER, ISABEL; DE SOUZA, GUSTAVO ANTONIO; HOUTSMA, ROOS; SCHURINGA, JAN JACOB; REGO, EDUARDO M.; et al. The Expression of NTAL and Its Protein Interactors Is Associated With Clinical Outcomes in Acute Myeloid Leukemia. MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS, v. 20, 2021. (17/23117-1, 13/07675-3, 15/09228-0)

ORTIZ ROJAS, CESAR ALEXANDER; COSTA-NETO, ABEL; PEREIRA-MARTINS, DIEGO A.; LE, DUY MINH; STERNADT, DOMINIQUE; WEINHAEUSER, ISABEL; HULS, GERWIN; SCHURINGA, JAN JACOB; MAGALHAES REGO, EDUARDO. High ME1 Expression Is a Molecular Predictor of Post-Transplant Survival of Patients with Acute Myeloid Leukemia. CANCERS, v. 15, n. 1, p. 17-pg., 2023-01-01. (17/08430-5, 17/23117-1, 15/09228-0, 13/08135-2)

PEREIRA-MARTINS, DIEGO A.; WEINHAUSER, ISABEL; COELHO-SILVA, JUAN LUIZ; FRANCA-NETO, PEDRO L.; ALMEIDA, LUCIANA Y.; BIANCO, THIAGO M.; SILVA, CLEIDE L.; FRANCA, RAFAEL F.; TRAINA, FABIOLA; REGO, EDUARDO M.; et al. MLL5 improves ATRA driven differentiation and promotes xenotransplant engraftment in acute promyelocytic leukemia model. CELL DEATH & DISEASE, v. 12, n. 4, p. 14-pg., 2021-04-06. (13/08135-2, 17/23117-1, 15/09228-0, 16/23191-4)

PEREIRA-MARTINS, DIEGO A.; COELHO-SILVA, JUAN L.; WEINHAUSER, ISABEL; FRANCA-NETO, PEDRO L.; SILVEIRA, DOUGLAS R.; ORTIZ, CESAR; MOREIRA-AGUIAR, AMANDA; LIMA, MARINUS M.; KOURY, LUISA C.; DE MELO, RAUL A.; et al. Clinical significance of mitochondrial DNA content in acute promyelocytic leukaemia. British Journal of Haematology, v. 200, n. 2, p. 5-pg., 2022-10-20. (13/08135-2, 16/23191-4, 15/09228-0, 17/23117-1)

WEINHAUSER, ISABEL; PEREIRA-MARTINS, DIEGO A.; ORTIZ, CESAR; SILVEIRA, DOUGLAS R.; SIMOES, LUISE A. A.; BIANCO, THIAGO M.; ARAUJO, CLEIDE L.; KOURY, LUISA C.; MELO, RAUL A. M.; BITTENCOURT, ROSANE I.; et al. Reduced SLIT2 is Associated with Increased Cell Proliferation and Arsenic Trioxide Resistance in Acute Promyelocytic Leukemia. CANCERS, v. 12, n. 11, NOV 2020. (17/23117-1, 13/08135-2, 15/09228-0)

LIMA, KELI; PEREIRA-MARTINS, DIEGO ANTONIO; LINS DE MIRANDA, LIVIA BASSANI; COELHO-SILVA, JUAN LUIZ; LEANDRO, GIOVANA DA SILVA; WEINHAUSER, ISABEL; CAVAGLIERI, RITA DE CASSIA; LEAL, ALINE DE MEDEIROS; DA SILVA, WELLINGTON FERNANDES; ALENCAR DE LIMA LANGE, ANA PAULA; et al. The PIP4K2 inhibitor THZ-P1-2 exhibits antileukemia activity by disruption of mitochondrial homeostasis and autophagy. BLOOD CANCER JOURNAL, v. 12, n. 11, p. 11-pg., 2022-11-09. (15/09228-0, 20/12842-0, 19/23864-7, 21/11606-3, 17/23117-1)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

WEINHAUSER, Isabel. Um microambiente de macrófagos polarizados em M2 impulsiona a leucemogênese e o mau prognóstico na leucemia mielóide aguda. 2021. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (PCARP/BC) Ribeirão Preto.