Detecção e estudo funcional de macrófagos associados a tumor em um modelo transgênico de leucemia promielocítica aguda

• Processo: 15/09228-0
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Vigência (Início): 01 de novembro de 2015
• Vigência (Término): 16 de novembro de 2019
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Eduardo Magalhães Rego
• Beneficiário: Isabel Weinhauser
• Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 17/25358-6 - Detecção e análise funcional de macrófagos associados ao tumor em um modelo murino transgênico de leucemia promielocítica aguda, BE.EP.DR
• Assunto(s): Sistema imune Transformação celular neoplásica Macrófagos Hematologia

Resumo

A Leucemia Promielocítica Aguda (LPA) é um subtipo de leucemia aguda caracterizado pela infiltração do sangue e da medula óssea por precursores granulocitários anormais, nos quais, em 98% dos pacientes, detecta-se a translocação recíproca e balanceada entre os cromossomos 15 e 17 [t(15;17)]. Do ponto de visto genético, esta translocação causa a troca e fusão de segmentos dos genes do Receptor Alfa do Ácido Retinoico (do inglês: retinoic acid receptor alpha, RARA) localizado no cromossomo 17 e da Leucemia Promielocítica (do inglês: promyelocitic leukemia, PML) no cromossomo 15. Consequentemente, os blastos leucêmicos dos pacientes com LPA expressam as proteínas quiméricas PML-RARA e RARA-PML e são resistentes às ações indutoras de diferenciação granulocítica do ácido retinoico (RA) em concentrações fisiológicas. Esta resistência está associada à repressão da transcrição (silenciamento) de genes regulados pelos receptores retinoides. Entretanto doses farmacológicas do ácido retinoico todo trans ( do inglês: all trans retinoic acid, ATRA) ou o trióxido de arsênico são capazes de restaurar a atividade de transcrição normal, induzindo diferenciação granulocítica e levando, em última instância, à remissão hematológica e molecular . Estes medicamentos constituem a base das estratégias terapêuticas contemporâneas para LPA. Embora as alterações na transcrição gênica induzidas pela oncoproteína PML/ RARA desempenhem um papel central na gênese da doença, outros fatores também contribuem para o seu desenvolvimento. Prova disto é que apenas 10 a 15% dos camundongos transgênicos hCG-PML/RARA desenvolvem a doença, após um longo período de latência. Estudos em tumores sólidos demonstraram que o microambiente favorece a progressão tumoral, reduzindo a resposta imune antitumoral. Entre os tipos celulares que participam da modulação negativa da resposta imune local, os macrofágos tem um papel importante. Eles tem a capacidade de se diferenciar nos fenótipos M1 e M2, estando o primeiro associado à resposta inflamatória, e o segundo à resposta antinflamatória. Em diferentes tipos de câncer foi reportado o predomínio de macrofagos intratumorais com fenótipo M2. Além disto, a frequência destes Macrofagos Associados a Tumor (do inglês; Tumor-associated Macrophages, TAM) foi associado ao prognóstico destes pacientes (correlação inversa). Com base nos dados existentes para tumores sólidos, nossa hipótese é que também nas leucemias agudas os TAM facilitem a progressão tumoral, e para abordar esta questão escolhemos a LPA como modelo de estudo, dada a existência de um excelente modelo animal da doença (camundongos transgênicos hCG-PML/RARA). Os objetivos desta proposta são quantificar e caracterizar quanto ao fenótipo os macrófagos intramedulares no modelo transgênico de LPA, bem como estudar a associação entre estes macrófagos, a função imune e a gênese da leucemia.