Efeitos da terapia com erlotinib e gefitinib em associação ao ácido all-trans retinóico e trióxido de arsênico na leucemia promielocítica aguda: estudo in vitro, ex vivo e em modelo experimental murino.

Resumo

O receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) é um regulador importante da proliferação e diferenciação celular. Alterações na expressão de EGFR estão associadas ao crescimento tumoral e metástase em tumores sólidos. Por outro lado, há escassa informação na literatura sobre a participação da via do EGFR em malignidades hematológicas, incluindo a Leucemia Mielóide Aguda (LMA). Um estudo prévio realizado em nosso laboratório revelou que o EGF (fator do crescimento epidérmico), ligante do EGFR, apresentou valor prognóstico em pacientes com Leucemia Promielocítica Aguda (LPA), subtipo M3 da LMA, tratados segundo o protocolo do Consórcio Internacional em LPA (CI-LPA). Interessantemente, pacientes portadores de carcinoma de pulmão do tipo não-pequenas células (CPNPC) e LMA sincrônicos tratados com erlotinib, inibidor de EGFR utilizado no tratamento do CPNPC, apresentaram regressão de ambas as neoplasias. Contudo, é importante salientar que os mieloblastos destes pacientes não expressavam EGFR. De acordo, outro estudo demonstrou que gefitinib, também inibidor de EGFR, atuou de forma sinérgica quando associado ao ácido all-trans retinóico (ATRA) e trióxido de arsênico (ATO) na diferenciação mielóide de linhagens celulares da LPA negativas para EGFR. Até o momento, o mecanismo pelo qual erlotinib e gefitinib interagem com os progenitores hematopoiéticos não são bem conhecidos. Ademais, é necessário determinar se estas drogas induzem diferenciação das células derivadas da LPA in vivo. Portanto, no presente trabalho, pretendemos avaliar os efeitos de erlotinib e gefitinib isolados ou em associação a ATRA ou ATO em células de linhagem, blastos primários e modelo experimental murino da LPA, bem como elucidar os alvos moleculares destas drogas.