| Processo: | 18/03911-8 |
| Modalidade de apoio: | Bolsas no Brasil - Doutorado |
| Data de Início da vigência: | 01 de maio de 2018 |
| Data de Término da vigência: | 31 de maio de 2022 |
| Área de conhecimento: | Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular |
| Pesquisador responsável: | Fátima Pereira de Souza |
| Beneficiário: | Lilian Hernández Alvarez |
| Instituição Sede: | Instituto de Biociências, Letras e Ciências Exatas (IBILCE). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de São José do Rio Preto. São José do Rio Preto , SP, Brasil |
| Bolsa(s) vinculada(s): | 18/25311-2 - Caracterização e otimização farmacológica de novos compostos naturais com atividade anti-chagásica, BE.EP.DR |
| Assunto(s): | Modelagem molecular Cruzaína Trypanosoma cruzi Doença de Chagas Atividade enzimática Inibidores de cisteína proteinase |
| Palavra(s)-Chave do Pesquisador: | binding free energy | cruzain | cysteine protease inhibitors | molecular dynamics | Nmr | virtual screening | Modelagem molecular |
Resumo Trypanosoma cruzi é o agente causal da doença de Chagas, uma infecção negligenciada que afeta milhões de pessoas nas regiões tropicais. A maioria dos fármacos empregados no tratamento desta doença são ineficientes e altamente tóxicos. A cruzaína é a principal cisteíno protease do T. cruzi. Esta enzima é indispensável para a sobrevivência e propagação do parasita e, portanto, é considerada como um alvo molecular para o desenho de fármacos contra a doença de Chagas. Até o momento, vários estudos experimentais e computacionais têm caracterizado o sítio de união ao substrato e a especificidade da cruzaína, o que facilita o desenho de fármacos específicos contra o sítio ativo da enzima. Na atualidade, o descobrimento de inibidores alostéricos é um tópico emergente dentro da área de desenho computacional de fármacos, pois promove a acessibilidade a medicamentos mais seletivos e menos tóxicos. Portanto, neste trabalho será empregada uma estratégia para a descoberta computacional de inibidores competitivos e alostéricos da cruzaína. A combinação de técnicas como a triagem virtual, simulações de dinâmica molecular, cálculos de energia livre de ligação e a construção de redes de interações entre resíduos será empregada para selecionar os potenciais inibidores da cruzaína e para a caracterização molecular da forma livre e ligada desta protease. Como última estapa, serão realizados experimentos de RMN e ensaios de atividade enzimática que permitirão a caracterização das interações entre a cruzaína e os ligantes identificados, além de fornecer os dados das constantes de inibição. De pose de estes resultados, pretendese validar o mecanismo de alostería previamente proposto. | |
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