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Reconhecimento de Inibidores e Flexibilidade da Fosfatase Cdc25B

Processo: 12/00543-1
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de setembro de 2012
Vigência (Término): 30 de abril de 2015
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
Pesquisador responsável:Guilherme Menegon Arantes
Beneficiário:Raphael Santa Rosa Sayegh
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Simulação de dinâmica molecular   Simulação por computador   Ressonância magnética nuclear

Resumo

As fosfatases Cdc25s participam de pontos de checagem do ciclo celular. Em diversos tipos de tumores ocorre a superexpressão dessas enzimas, podendo levar a uma desregulação do ciclo. Portanto, o estudo de inibidores das Cdc25s pode contribuir para o desenvolvimento de novas terapias anticâncer. Já foram descritos diversos inibidores pouco específicos da Cdc25B, isoforma cujo domínio catalítico teve sua estrutura cristalina determinada por difração de raios-X. Dados computacionais apontam para uma grande flexibilidade na região C-terminal que pode influenciar na ligação de inibidores competitivos. Neste projeto, planeja-se validar e estender estas simulações usando dados estruturais e dinâmicos de ressonância magnética nuclear da proteína. Estes dados serão usadosna construção de novos ensembles conformacionais. Os ensembles serão usados em experimentos computacionais de ancoragem com inibidores e os resultados comparados a dados experimentais dos mesmos complexos Cdc25B+inibidor. Assim, pretende-se verificar a influência da flexibilidade da proteína em solução no reconhecimento molecular. Este projeto pode trazer avanços importantes nas técnicas utilizadas no desenvolvimento de novos ligantes para proteínas flexíveis ou parcialmente desenoveladas.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
REIS, ANDRE A. O.; SAYEGH, RAPHAEL S. R.; MARANA, SANDRO R.; ARANTES, GUILHERME M. Combining Free Energy Simulations and NMR Chemical-Shift Perturbation To Identify Transient Cation-pi Contacts in Proteins. JOURNAL OF CHEMICAL INFORMATION AND MODELING, v. 60, n. 2, p. 890-897, FEB 2020. Citações Web of Science: 1.
SAYEGH, RAPHAEL S. R.; TAMAKI, FABIO K.; MARANA, SANDRO R.; SALINAS, ROBERTO K.; ARANTES, GUILHERME M. Conformational flexibility of the complete catalytic domain of Cdc25B phosphatases. PROTEINS-STRUCTURE FUNCTION AND BIOINFORMATICS, v. 84, n. 11, p. 1567-1575, NOV 2016. Citações Web of Science: 1.

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