Reversão epigenética da haploinsuficiência do gene TCF4, responsável pela síndrome de Pitt-Hopkins, uma doença neurológica negligenciada da infância

• Processo: 18/03613-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2018
• Data de Término da vigência: 29 de fevereiro de 2020
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Acordo de Cooperação: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
• Pesquisador responsável: Fabio Papes
• Beneficiário: José Ricardo Teixeira Júnior
• Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Assunto(s): Síndrome de Pitt-Hopkins Fator de transcrição 4 Epigênese genética Haploinsuficiência Proteína 9 associada à CRISPR
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cas9 | Crispr | haploinsuficiência | Síndrome de Pitt-Hopkins | Tcf4 | Terapia epigenética | Virus Adeno-associado | Neurobiologia Molecular

Resumo

A Síndrome de Pitt-Hopkins (PTHS) é uma rara doença neurológica negligenciada da infância, caracterizada por deficiência intelectual, ausência de linguagem, atraso no desenvolvimento e características faciais específicas. A PTHS é causada por haploinsuficiência do gene TCF4, que codifica um fator de transcrição responsável principalmente pela regulação da proliferação, diferenciação e função de células progenitoras neurais. Os mecanismos pelos quais a haploinsuficiência de TCF4 resulta em PTHS não são totalmente compreendidos. Especificamente, não está claro se os distúrbios debilitantes da PTHS são resultado de déficits na função do sistema nervoso durante o seu desenvolvimento ou de alterações apenas no sistema nervoso completamente formado. Além disso, também não está claro se o desenvolvimento da doença depende da ação de um pequeno subconjunto de genes-alvo do TCF4 ou de uma desregulação gênica global. No momento, há renovado interesse em terapia gênica devido a casos recentes de grande sucesso e destaque na comunidade científica e na mídia. Logo, a utilização de terapias correcionais para reverter a haploinsuficiência de TCF4 através do aumento epigenético da expressão do alelo normal tornou-se uma possibilidade real. Neste projeto, propomos o desenvolvimento de um sistema que possibilitará a ativação epigenética do gene TCF4 através do uso da ferramenta CRISPR/Cas9. Esse sistema possibilitará o estudo aprofundado da biologia molecular de TCF4 e dará o passo inicial no desenvolvimento de terapias correcionais em pacientes com PTHS. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

PAPES, FABIO; CAMARGO, ANTONIO P.; DE SOUZA, JANAINA S.; CARVALHO, VINICIUS M. A.; SZETO, RYAN A.; LAMONTAGNE, ERIN; TEIXEIRA, JOSE R.; AVANSINI, SIMONI H.; SANCHEZ-SANCHEZ, SANDRA M.; NAKAHARA, THIAGO S.; et al. Transcription Factor 4 loss-of-function is associated with deficits in progenitor proliferation and cortical neuron content. NATURE COMMUNICATIONS, v. 13, n. 1, p. 26-pg., 2022-05-02. (20/11451-7, 18/04240-0, 18/03613-7)

TEIXEIRA, JOSE R.; SZETO, RYAN A.; CARVALHO, VINICIUS M. A.; MUOTRI, ALYSSON R.; PAPES, FABIO. Transcription factor 4 and its association with psychiatric disorders. TRANSLATIONAL PSYCHIATRY, v. 11, n. 1, JAN 5 2021. (18/03613-7, 20/11451-7)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

TEIXEIRA JÚNIOR, José Ricardo. Reversão epigenética da haploinsuficiência do gene TCF4, responsável pela síndrome de Pitt-Hopkins, uma doença neurológica negligenciada da infância. 2020. Dissertação de Mestrado - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia Campinas, SP.